近日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所蔣軼/徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合王明偉團(tuán)隊(duì)，在Nature Structural & Molecular Biology上以Molecular basis for kinin selectivity and activation of the human bradykinin receptors為題發(fā)表研究成果，首次報(bào)道Des-Arg¹⁰-kallidin和緩激肽（Bradykinin）兩種激肽分別結(jié)合緩激肽受體B1R和B2R兩種亞型復(fù)合體的近原子分辨率結(jié)構(gòu)，揭示激肽選擇性識(shí)別及其受體激活的分子機(jī)制。

　　激肽及其受體是激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)（Kallikrein-kinin system，KKS）的重要組成部分。緩激肽受體屬于A類G蛋白偶聯(lián)受體家族成員，包括B1R與B2R兩個(gè)亞型。在激肽的調(diào)控下，B1R和B2R參與調(diào)控機(jī)體的血壓、炎癥反應(yīng)及疼痛傳導(dǎo)等生理功能，對(duì)遺傳性血管水腫、糖尿病腎病和阿爾茲海默癥的治療藥物研發(fā)具有價(jià)值。

　　盡管KKS系統(tǒng)中各個(gè)活性激肽的氨基酸序列相似，但不同激肽對(duì)B1R和B2R具有明顯的選擇性。例如，Bradykinin對(duì)B2R的選擇性比B1R強(qiáng)1萬(wàn)倍以上，Des-Arg¹⁰-kallidin對(duì)B1R的選擇性是B2R的10萬(wàn)倍以上。激肽與緩激肽受體復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)的缺失，對(duì)相關(guān)配體的選擇性識(shí)別模式和受體激活機(jī)制的認(rèn)識(shí)有限，制約了靶向緩激肽受體藥物的創(chuàng)制。

　　該研究利用冷凍電鏡解析了B1R和B2R分別結(jié)合Des-Arg¹⁰-kallidin和緩激肽以及下游G_q蛋白復(fù)合物的立體結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到3.0和2.9埃。結(jié)合結(jié)構(gòu)分析和功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究揭示了激肽選擇性識(shí)別緩激肽受體亞型的分子機(jī)理。研究發(fā)現(xiàn)，Des-Arg¹⁰-kallidin對(duì)B1R高選擇性的關(guān)鍵在其羧基末端苯丙氨酸（F9）的游離羧基與受體殘基K118^3.33和R202^5.38間形成的靜電作用。就緩激肽而言，B2R多肽結(jié)合口袋中的T224^5.38、F286^6.51和D293^6.58形成了比B1R更大的空間以容納緩激肽羧基末端的精氨酸（R10）。此外，該研究還對(duì)緩激肽受體的激活和與G_q蛋白偶聯(lián)的分子機(jī)理進(jìn)行了探索。

　　該研究為深入理解緩激肽受體的配體識(shí)別和激活機(jī)制提供了結(jié)構(gòu)模型。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家衛(wèi)健委重大科技專項(xiàng)、國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究計(jì)劃和上海市重大科技專項(xiàng)等資助。

　　論文鏈接

緩激肽受體B1R和B2R與選擇性激肽復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

來(lái)源：上海藥物研究所