肥胖是慢性疾病，導致多種疾病發(fā)生，如糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、腫瘤等，影響患者的健康和生活質(zhì)量。長期能量攝入超過能量消耗造成脂肪累積是肥胖發(fā)生的根本原因，減少能量攝入或促進能量消耗是防治肥胖的策略。然而，迄今為止，臨床應用的減肥藥物多通過抑制食欲而實現(xiàn)減重，因作用于中樞可產(chǎn)生諸多不良反應，難以滿足臨床減重需求。促進能量消耗是實現(xiàn)減重的另一理想策略，而目前臨床尚無相關(guān)藥物，是代謝領(lǐng)域的研究熱點。

飲食減肥法是常用的減肥模式，如卡路里限制飲食（Caloric restriction，CR）、間歇性輕斷食（Intermittent fasting，IF）。間歇性輕斷食根據(jù)禁食時間，可分為每天限制時間飲食、1：1飲食（進食一天、饑餓一天）、5：2飲食（進食5天、饑餓2天）等。近期研究發(fā)現(xiàn)，間歇性輕斷食能提高能量消耗、改善肥胖；臨床研究也證實該方法能降低肥胖人群的體重。因此，全面解析IF抑制肥胖的分子機制對新減肥藥物的開發(fā)具有重要指示作用。機體各器官間的相互作用對維持機體代謝平衡至關(guān)重要，而器官之間的相互作用是否在間歇性輕斷食的減重作用中發(fā)揮作用尚不清楚。

近日，中國科學院動物研究所研究員金萬洙團隊和復旦大學附屬華山醫(yī)院合作，在Advanced Science上，發(fā)表研究論文Hepatokine pregnancy zone protein governs the diet-induced thermogenesis through activating brown adipose tissue。該研究篩選飲食誘導的肝臟分泌蛋白，鑒定并驗證了妊娠區(qū)帶蛋白（Pregnancy zone protein，PZP）有助于小鼠抵抗高脂飲食引起的肥胖。

PZP是肝臟特異性高分泌蛋白，屬于α2M家族蛋白。既往研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠、老年癡呆等狀態(tài)下，該蛋白豐度波動較大，而其生理功能并不清晰。研究顯示，在小鼠和人體內(nèi)，肥胖個體的血清及肝臟PZP蛋白水平低于正常體重的個體；而進食狀態(tài)下，小鼠與人體的血清和肝臟中PZP蛋白增加，提示PZP蛋白或參與進食后機體代謝的調(diào)控。

科研人員在PZP蛋白的功能缺失實驗中發(fā)現(xiàn)，在正常高脂飲食條件下，PZP缺失不影響小鼠體重；而在高脂飼料聯(lián)合間歇性輕斷食的條件下，PZP缺失導致小鼠體重顯著增加。PZP缺失小鼠并沒有吃的更多或運動減少，但其進食后的體溫和能耗降低，這提示PZP對體重的調(diào)控與抑制食欲、減少運動無關(guān)，而與促進能量消耗相關(guān)。而作為肝臟的分泌蛋白，PZP促進能量消耗的分子機制是什么？

棕色脂肪是具有產(chǎn)熱、耗能作用的特殊脂肪組織，該組織的UCP1蛋白可將物質(zhì)分解產(chǎn)生的高能質(zhì)子運輸進入線粒體基質(zhì)，進而解偶聯(lián)電子傳遞與ATP合成的能量轉(zhuǎn)換路徑，使得化學能以熱能的形式釋放。進一步研究發(fā)現(xiàn)，PZP缺失小鼠體內(nèi)的UCP1蛋白豐度顯著降低，因而其棕色脂肪耗能降低，導致體重增加。結(jié)果表明，肝臟分泌的PZP蛋白可激活BAT產(chǎn)熱，在間歇性輕斷食誘導的減重中具有重要作用。

為進一步解析PZP調(diào)控能量代謝的分子機制，研究團隊在細胞里共表達BAT cDNA文庫和PZP蛋白，結(jié)合免疫共沉淀和蛋白質(zhì)譜技術(shù)，鑒定出BAT中GRP78蛋白是PZP的受體。GRP78蛋白是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，在IF狀態(tài)下，BAT中的GRP78蛋白特異性轉(zhuǎn)位到細胞膜，結(jié)合來自肝臟分泌的PZP蛋白，從而完成跨器官的信號交流轉(zhuǎn)導，激活BAT中的p38 MAPK-ATF2信號通路促進UCP1的表達，從而增加脂肪組織產(chǎn)熱，減輕肥胖并改善相關(guān)代謝紊亂。

在間歇性輕斷食條件下，給予外源性PZP蛋白可降低野生型小鼠的體重增長，但對UCP1缺失小鼠的體重無影響，說明PZP蛋白對代謝的調(diào)控依賴于UCP1蛋白，并提示在一定的代謝狀態(tài)下，補給外源PZP蛋白具有減輕肥胖的作用。給已經(jīng)肥胖的PZP缺失小鼠注射PZP蛋白可顯著減輕其體重，而注射對照蛋白的小鼠即使在IF策略下體重也無變化。研究進一步顯示，PZP蛋白具有減重的作用，暗示了間歇性斷食的飲食方案中，部分人群減重效果不明顯的一個可能原因是該人群中PZP蛋白表達豐度相對較低。

研究表明，在飲食誘導下，肝臟分泌的PZP蛋白可與棕色脂肪組織上的GRP78受體相結(jié)合，激活p38 MAPK-ATF2-UCP1信號通路而促進棕色脂肪產(chǎn)熱，改善肥胖以及相關(guān)代謝紊亂，揭示了間歇性飲食條件下肝臟與棕色脂肪之間相互作用的分子機制，為以調(diào)控產(chǎn)熱為靶點而防治肥胖提供了重要依據(jù)，有望實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，為治療減重提供新策略。

研究工作得到國家自然科學基金重點項目、國家重點研發(fā)計劃及中國博士后科學基金特別資助的支持。

論文鏈接

動物所等發(fā)現(xiàn)飲食誘導產(chǎn)熱的關(guān)鍵蛋白

來源： 動物研究所