第一個(gè)口服治療 COVID-19 的抗病毒藥物或?qū)⒄Q生？

當(dāng)?shù)貢r(shí)間 10 月 1 日，默沙東公司宣布一種實(shí)驗(yàn)性抗病毒藥物 molnupiravir ，藥物名字靈感來(lái)自于雷神之錘 Mj?lnir。

這是一種橘色膠囊，由它和合作伙伴 Ridgeback Biotherapeutics 共同研發(fā)，兩家公司表示該藥物可降低 50% 的住院風(fēng)險(xiǎn)或死亡風(fēng)險(xiǎn)。

圖 | 默沙東的 COVID-19 口服抗病毒藥物 molnupiravir（來(lái)源：默沙東官網(wǎng)）

默沙東也由此成為第一家報(bào)告口服藥物試驗(yàn)結(jié)果的公司，其還表示，將于未來(lái)兩周在向 FDA 申請(qǐng)?jiān)撍幬锏木o急使用權(quán)，并會(huì)在安全的監(jiān)管下進(jìn)行全球范圍的應(yīng)用。消息一出，默沙東股票大漲。新冠疫苗制造商 Moderna 和輝瑞的股價(jià)均出現(xiàn)下跌。

“molnupiravir 是一種核苷類似物，其原理是在病毒核酸擴(kuò)增中引入錯(cuò)誤，從而使病毒不能正確復(fù)制形成子代病毒，” 長(zhǎng)期從事冠狀病毒疫苗研究的王年爽博士告訴? DeepTech。

美國(guó)總統(tǒng)拜登的首席醫(yī)療顧問(wèn)安東尼·福奇（Anthony Stephen Fauci）博士說(shuō)，調(diào)查結(jié)果“非常好”，但他同時(shí)提醒 FDA 在審查這些數(shù)據(jù)時(shí)仍要如履薄冰。

藥物原理：讓病毒進(jìn)行“錯(cuò)誤的復(fù)制”

據(jù)悉，molnupiravir 是一種小分子，它能破壞依賴病毒 RNA 的 RNA 聚合酶的工作，這種酶對(duì) SARS-CoV-2 等?RNA 病毒的復(fù)制至關(guān)重要。

與大多數(shù)針對(duì)病毒外的刺狀蛋白的冠狀病毒疫苗不同，這種治療是通過(guò)干擾病毒用于自我復(fù)制的酶來(lái)消滅病毒。

molnupiravir 通過(guò)偽裝成 RNA 的構(gòu)件來(lái)精確打擊病毒 RNA 聚合酶，旨在將錯(cuò)誤的基因片段引入病毒的基因密碼中，防止其在體內(nèi)大量復(fù)制繁殖。在體內(nèi)，molnupiravir 被偽造成一種欺騙性的核糖核苷，聚合酶不知情地將其并入病毒 RNA 的新鏈中，以此來(lái)防止病毒繼續(xù)感染。

一位藥學(xué)領(lǐng)域研究工作者告訴 DeepTech，這是一種核苷酸類似物，在病毒進(jìn)行自我復(fù)制時(shí)，它可以偽裝成病毒復(fù)制時(shí)需要的原料，“偷偷”替換原料之后，會(huì)讓病毒在復(fù)制之后得不到想要的東西，這樣病毒就無(wú)法完成后續(xù)復(fù)制，即無(wú)法感染其他細(xì)胞，從而中斷病毒感染。好比用復(fù)印機(jī)去復(fù)印一份文件，如果把要復(fù)印的東西蓋住或者替換掉，那么就會(huì)復(fù)印出來(lái)錯(cuò)誤信息，復(fù)印進(jìn)程也會(huì)因此中斷。

默克公司傳染病研發(fā)部門副總裁達(dá)里亞·哈扎達(dá)（Daria Hazuda）告訴媒體：“運(yùn)用該藥物對(duì)未接種疫苗或疫苗免疫反應(yīng)較差的人進(jìn)行治療，是幫助結(jié)束這次全球新冠大流行的一個(gè)非常重要的工具?！?/p>

該公司表示，截止目前的病毒測(cè)序顯示，molnupiravir 對(duì)冠狀病毒的所有變異毒株都有效，包括高傳染性的 Delta 病毒。

在一項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)中，研究人員讓最近被診斷為新冠肺炎的患者，每天服用兩次 molnupiravir 膠囊。在對(duì)775名患者分析后發(fā)現(xiàn)：在每天服用兩次molnupiravir 的患者中，有 7.3% 的人曾經(jīng)因重癥住院，而且在治療后 29 天內(nèi)沒(méi)有人死亡。相比之下，安慰劑組患者的重癥住院率高達(dá) 14.1%。在安慰劑組中也有 8 人在 30 天內(nèi)死亡。鑒于積極的結(jié)果，默沙東和合作公司提前結(jié)束了該試驗(yàn)。

默沙東研究實(shí)驗(yàn)室的主席迪安·李（Dean Li）博士說(shuō)，這些關(guān)于 molnupiravir 的研究結(jié)果表明，它對(duì) SARS-CoV-2 甚至比達(dá)菲對(duì)流感更有效。

倫敦國(guó)王學(xué)院的佩妮·沃德（Penny Ward）教授沒(méi)有參與這次試驗(yàn)，但她告訴媒體：“研究員們對(duì)這種藥物期望值很高，就像疫苗一樣盼望它能早日投入使用?！?/p>

圖 | 默沙東的 COVID-19 口服抗病毒藥物 molnupiravir（來(lái)源：默沙東官網(wǎng)）

試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，molnupiravir 不會(huì)誘導(dǎo)人類細(xì)胞的基因變化，但為了安全起見(jiàn)，以及保護(hù)人類基因庫(kù)不受污染，參加該試驗(yàn)的男性必須避免異性性交或同意使用避孕措施?？赡芤褢言械挠g婦女，也必須使用避孕措施。

默沙東表示，試驗(yàn)結(jié)果非常有效，以至于外部監(jiān)控人員在短期內(nèi)就收集到很多可以支撐其有效性的證據(jù)。不過(guò)，這些數(shù)據(jù)來(lái)自該公司的新聞稿數(shù)據(jù)，尚未經(jīng)過(guò)同行評(píng)審。

王年爽告訴 DeepTech，其一，molnupiravir 可把新冠住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 50%。這樣的臨床數(shù)據(jù)令人振奮，也將是對(duì)當(dāng)下新冠預(yù)防和治療方法的有力補(bǔ)充。相比之下，單克隆抗體同樣可以降低住院率和死亡率，但它價(jià)格昂貴、制造困難且管理繁瑣，并且需要輸液或注射，必須在有一定保障的醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行。疫苗固然可以提供非常有效的預(yù)防，但疫苗的使用需要針對(duì)所有健康人群，不僅耗時(shí)耗力，而且在世界大部分地區(qū)，疫苗仍然遠(yuǎn)未做到廣泛可及。

其二，molnupiravir 是口服藥，簡(jiǎn)單易用，成本相對(duì)低，有助于快速做到廣泛可及。在全球疫情控制中有望發(fā)揮巨大作用。

其三，廣譜性是 molnupiravir 的另一項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)。疫苗和中和抗體一般都是針對(duì)病毒表面的 S 蛋白，而 S 蛋白相對(duì)易變，容易產(chǎn)生突變逃逸使中和抗體失效。禮來(lái)公司的中和抗體療法對(duì) Beta 和 Gamma 突變株就不起作用了。相比之下病毒核酸復(fù)制的過(guò)程要保守得多，病毒很難突變逃逸。因此，預(yù)期 molnupiravir 對(duì)新冠病毒的不同變異株，甚至其他種類的冠狀病毒都會(huì)發(fā)揮作用。

其四，就安全性來(lái)講，臨床試驗(yàn)中藥物組與安慰劑組不良反應(yīng)出現(xiàn)的概率相當(dāng)。證明藥物具有相當(dāng)高的安全性。但在后面廣泛使用后安全性到底怎樣可能還需要更多關(guān)注和研究。

不過(guò)，王年爽也指出，即使有了有效且廣泛可及的小分子口服藥，對(duì)新冠也不要掉以輕心?？傮w看來(lái)急性病毒感染的抗病毒治療往往有一個(gè)非常狹窄的給藥窗口，往往是越早使用越有效，到后面則效果不佳。

例如，抗流感藥達(dá)菲用于治療進(jìn)展到重癥的流感往往為時(shí)已晚。molnupiravir 臨床試驗(yàn)也主要針對(duì)的輕癥到中癥患者。人們必須在癥狀出現(xiàn)后五天內(nèi)接受 molnupiravir 治療。

默沙東試驗(yàn)結(jié)果也表明，在患病早期服用 molnupiravir 才能產(chǎn)生效果。此前一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，該藥對(duì)重癥患者幾乎沒(méi)有幫助。

已授權(quán)給幾家印度仿制藥廠商，中低收入國(guó)家患者有望使用

今年 6 月，拜登政府撥款 32 億美元用于開發(fā)抗病毒藥物，稱這些藥物將是對(duì)抗抗病毒的關(guān)鍵部分。如果 molnupiravir 能獲得 FDA 批準(zhǔn)，那么在拜登政府的這筆資金中，將有 12 億美元用于購(gòu)買 170 萬(wàn)劑該藥物。默沙東也表示，預(yù)計(jì)到 2021 年底將生產(chǎn) 1000 萬(wàn)劑 molnupiravir 膠囊。

圖 | 默沙東公司的實(shí)驗(yàn)室（來(lái)源：默沙東官網(wǎng)）

另?yè)?jù)悉，該公司也正與包括英國(guó)在內(nèi)的其他國(guó)家進(jìn)行討論，并與一些仿制藥制造商達(dá)成許可協(xié)議，并將根據(jù)國(guó)家收入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分層定價(jià)。其中，默沙東已同意將該藥物授權(quán)給幾家總部位于印度的仿制藥制造商，以向中低收入國(guó)家提供這種治療。

其中，一家印度仿制藥制造商在 7 月宣布了molnupiravir 試驗(yàn)的相對(duì)積極的結(jié)果，加拿大則在 8 月份開始了一次滾動(dòng)審查。

此外，默沙東的美國(guó)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手輝瑞，最近也在進(jìn)行兩種不同的抗病毒片劑的后期試驗(yàn)，而瑞士羅氏公司正在研發(fā)一種類似的藥物。

目前，新冠患者的治療方案，包括使用吉利德公司的瑞德西韋和非專利類固醇地塞米松，這兩種藥物通常只在患者住院后使用。

自新冠肺炎大流行開始以來(lái)，醫(yī)生們一直希望能有一種口服抗病毒藥物，來(lái)防止新增患者病情的加重。2020 年春，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)吉利德公司的靜脈注射藥物瑞德西韋可用于住院患者，而未住院的患者則無(wú)法使用。

再好的藥物也替代不了疫苗

不過(guò)王年爽表示，再好的藥物也替代不了疫苗的作用。對(duì)于新冠疫情控制，當(dāng)下的首要任務(wù)仍是普及疫苗。此外，疫苗和藥物的研究不要停。人類與新冠病毒的戰(zhàn)爭(zhēng)是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程，當(dāng)下仍處于裝備不足的階段。我們?nèi)孕璨坏隆把b備”，更重要的是全民配合、聽(tīng)指揮。

前文的藥學(xué)領(lǐng)域研究工作者也指出，默沙東試驗(yàn)的參與總?cè)藬?shù)不是特別多，在實(shí)際的大規(guī)模應(yīng)用中，數(shù)字可能還會(huì)有略有偏差，此外還需考慮疾病狀態(tài)、年齡、性別等。

而且這是一種核苷酸類似物，因此還要考慮潛在的長(zhǎng)期毒性，比如是否會(huì)引起基因突變等。尤其是對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間大劑量使用的效果，還需要更長(zhǎng)時(shí)間的觀察。

單純地想依靠這一藥物徹底終結(jié)疫情，短期內(nèi)不太現(xiàn)實(shí)。目前仍然需要多種手段并存，包括中國(guó)目前實(shí)行的嚴(yán)密防控以及疫苗預(yù)防，然后再加上這種小分子藥物以及綜合抗體等多種手段并用，才會(huì)達(dá)到最好的防疫效果。這款藥還只能用于早期感染或中期感染，那就是必須確診后才能使用，因此核酸檢測(cè)仍然很關(guān)鍵。

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