中國科學院分子細胞卓越中心揭示哺乳動物纖毛中央微管形成的分子機制

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10月4日，國際學術期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心朱學良研究組發(fā)現(xiàn)的最新研究成果。在該工作中，研究人員揭示了哺乳動物動纖毛中央微管形成的分子機制。

動纖毛（motile cilia）是一種突出于細胞表面的毛發(fā)狀細胞器，由基體、軸絲和纖毛膜組成。在哺乳動物體內(nèi)，以多纖毛的形式廣泛分布于氣管、腦室和輸卵管等器官中的動纖毛，通過其周期性的快速擺動清潔呼吸道、驅(qū)動腦脊液的循環(huán)和受精卵向子宮的移動。動纖毛結構和功能的缺陷會引發(fā)原發(fā)性纖毛運動障礙征（PCD），主要病征為慢性鼻竇炎、反復呼吸道感染、不育和腦積水等。

動纖毛的軸絲由9組微管二聯(lián)體形成的外周微管和2根中央微管形成。分布在外周微管側面的分子馬達——內(nèi)外動力臂為纖毛運動提供驅(qū)動力。從外周微管伸向中央微管的輻射軸則是纖毛運動方式的調(diào)節(jié)器。中央微管缺失的纖毛在低等生物中不能擺動，而在哺乳動物中則從擺動變成轉(zhuǎn)動，從而導致PCD。不同于外周微管，中央微管并不是纖毛基體微管的延伸，而是屬于所謂的非中心體微管。雖然在衣藻這一單細胞生物中已發(fā)現(xiàn)了多個基因的突變會影響中央微管，但在多細胞生物中并未發(fā)現(xiàn)功能保守的基因。因此，其中央微管形成的機制一直是懸而未決的科學問題。

通過小鼠氣管上皮多纖毛細胞分化過程的表達譜分析和超高分辨率顯微觀察，研究人員發(fā)現(xiàn)Wdr47是一個哺乳動物動纖毛中央微管蛋白質(zhì)（圖A），而且Wdr47敲除小鼠的腦室動纖毛由擺動變成轉(zhuǎn)動模式。透射電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，Wdr47敲除小鼠的動纖毛完全缺失中央微管（圖B）。機理研究發(fā)現(xiàn)，Wdr47與微管負端結合蛋白質(zhì)Camsap家族成員（Camsap1-3）有直接相互作用，并能將它們富集到中央微管負端。Camsap家族蛋白質(zhì)的過表達可以在Wdr47敲除的動纖毛中部分恢復中央微管的形成，使動纖毛恢復擺動模式（圖C）。而且，Camsap的過表達可導致形成多達十幾根的中央微管，提示動纖毛內(nèi)存在較多數(shù)目的中央微管 “種子”。在野生型動纖毛中破壞Katanin的功能也會導致中央微管缺失，并可抵消Camsap家族成員的作用，提示這些“種子”是由Katanin通過剪切外周微管產(chǎn)生的。該研究發(fā)現(xiàn)說明，哺乳動物動纖毛中央微管由Katanin提供種子，Camsaps穩(wěn)定這些種子，而Wdr47則通過高效富集Camsaps，既保證了中央微管形成的高效性，又確保了其數(shù)目的精確性（圖D）。

該研究得到國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學基金以及中科院戰(zhàn)略性先導科技專項的資助，以及分子細胞卓越中心動物實驗技術平臺、細胞分析技術平臺和分子生物學技術平臺的大力支持。

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