糖原累積和相分離抑制Hippo信號通路驅(qū)動肝臟腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。 廈門大學供圖

惡性腫瘤是威脅人類生命健康的重大疾病，因腫瘤發(fā)病機制復雜、早期診斷篩查技術(shù)少及缺乏有效的腫瘤早期診斷標志物，絕大數(shù)患者就診已處于腫瘤的晚期階段。目前，腫瘤學研究也多基于晚期腫瘤組織的臨床分析與腫瘤細胞系的研究，對早期腫瘤起始及如何演變?yōu)閻盒阅[瘤的過程知之甚少。

10月21日，細胞應激生物學國家重點實驗室、廈門大學生命科學學院教授周大旺和陳蘭芬課題組合作在《細胞》上發(fā)表了題為《糖原累積與相分離驅(qū)動肝臟腫瘤起始》的論文。課題組通過構(gòu)建多種小鼠肝癌模型，分析早期階段的肝臟組織并結(jié)合肝癌的臨床樣本，發(fā)現(xiàn)在肝臟早期腫瘤病灶及小腫瘤中普遍存在糖原過度累積的現(xiàn)象。本項工作的發(fā)現(xiàn)暗示了早期癌變起始中的癌細胞汲取葡萄糖后，可能更多是以糖原的方式作為能量在胞內(nèi)存儲起來而不是無氧糖酵解形式代謝分解葡萄糖。該發(fā)現(xiàn)改變了對腫瘤代謝已有的認知：腫瘤細胞將大量汲取的葡萄糖用于無氧糖酵解，代謝分解葡萄糖供能于細胞的增殖，這種異常的代謝方式被稱為瓦博格效應。

為了探究腫瘤起始灶存在糖原累積現(xiàn)象的機制，課題組通過顯微切割技術(shù)結(jié)合RNA—Seq測序，對比分析早期腫瘤病灶組織與鄰近的正常組織，發(fā)現(xiàn)糖原分解酶G6PC（葡萄糖—6—磷酸酶）在癌病變區(qū)域表達顯著下降，這可能是造成早期癌灶糖原累積的重要因素。臨床上糖原分解各類酶包括G6PC、PYGL等的基因失活突變均導致糖原累積癥、巨肝臨床表型，多數(shù)患病者年幼夭折，生存下來患者后期往往發(fā)生肝癌。糖原是人體內(nèi)葡萄糖的儲存形式，是由大量單糖分子聚合形成的細胞內(nèi)最大可溶的超大分子。本研究發(fā)現(xiàn)糖原除了作為營養(yǎng)能量儲存功能外，過多糖原累積還會發(fā)生液—液相分離。

本項工作進一步闡釋了累積的糖相分離造成重要抑癌的Hippo信號通路失活，激活下游原癌蛋白YAP，從而驅(qū)動腫瘤的起始。該團隊早期工作發(fā)現(xiàn)Hippo信號通路的失活能導致肝臟組織快速增生，3個月內(nèi)肝臟增大10至15倍，4到5個月內(nèi)100%產(chǎn)生肝癌。近年研究表明，各類腫瘤發(fā)生發(fā)展中往往伴隨著抑制細胞癌變的Hippo通路的失活，但具體機制仍不清楚。該工作的發(fā)現(xiàn)有望揭示腫瘤發(fā)生中抑制細胞癌變的Hippo通路如何失活之謎。

這項工作發(fā)現(xiàn)早期肝臟腫瘤細胞通過將汲取的葡萄糖合成糖原作為能量存儲，并通過液—液相分離抑制Hippo信號通路的活性，從而驅(qū)動腫瘤的發(fā)生發(fā)展。本工作揭示了臨床中糖原累積導致肝腫大與肝癌的致病機理，為多類腫瘤細胞在應激條件下出現(xiàn)糖原累積的現(xiàn)象提供了腫瘤細胞潛在應激生存的耐藥機制，為腫瘤治療提供新思路。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.001

來源：《細胞》