10月22日，Science Advances雜志在線發(fā)表了細胞應(yīng)激生物學國家重點實驗室韓家淮課題組題為“NLRC4 inflammasome–dependent cell death occurs by a complementary series of three death pathways and determines lethality in mice”的研究成果，揭示了在 NLRC4炎癥小體過度激活的狀態(tài)下可有順序地分別激活三條死亡路線（即1：NLRC4-caspase-1-GSDMD焦亡通路；2：NLRC4-ASC-caspase-8凋亡通路；3：NLRC4-caspase-1-caspase-3凋亡通路）導(dǎo)致細胞死亡和小鼠死亡的分子機制。

炎癥小體（inflammasome）是由模式識別受體（PRR）蛋白組裝而成的多蛋白復(fù)合物，以響應(yīng)病原體相關(guān)模式分子（PAMP）和非病原體應(yīng)激信號。炎癥小體能夠激活caspase-1剪切細胞因子前體pro-IL-1β和pro-IL-18使其成熟，同時caspase-1可以剪切GSDMD誘導(dǎo)細胞發(fā)生焦亡（pyroptosis）進而促進成熟IL-1β和IL-18的釋放 。目前研究比較多的經(jīng)典炎癥小體包括NLRP3, NLRP1b，NLRC4，AIM2和Pyrin炎癥小體。在經(jīng)典炎癥小體激活過程中，Casp1基因的缺失可阻斷其介導(dǎo)的焦亡，但細胞仍通過凋亡途徑死亡。2015年廈門大學韓家淮課題組發(fā)現(xiàn)在Gsdmd基因缺失的情況下激活經(jīng)典炎癥小體同樣導(dǎo)致細胞發(fā)生凋亡。但是能夠通用于徹底阻斷經(jīng)典炎癥小體激活導(dǎo)致的細胞死亡蛋白或蛋白組合仍不明了。更為重要的是在經(jīng)典炎癥小體過度激活后產(chǎn)生的炎癥風暴，脂質(zhì)風暴及細胞死亡在小鼠個體死亡的過程中各扮演什么樣的角色還不明確。這些也是細胞死亡和個體死亡研究領(lǐng)域內(nèi)重要的科學問題。

作者通過保護抗原（protection antigen: PA）把帶有l(wèi)ethal factor N端的Flagellin（LFn-Fla）（PA+LFn簡稱為FlaTox）轉(zhuǎn)入細胞內(nèi)激活NLRC4炎癥小體并通過ASC或不通過ASC招募caspase-1切割GSDMD誘導(dǎo)細胞發(fā)生焦亡。小鼠體內(nèi)注射FlaTox確實可以導(dǎo)致NLRC4依賴的細胞死亡和小鼠死亡[9, 10]。論文研究結(jié)果顯示，NLRC4依賴的三種細胞死亡通路以特定順序發(fā)生：在野生型小鼠中注射FlaTox優(yōu)先激活NLRC4-caspase-1途徑剪切GSDMD發(fā)生焦亡并導(dǎo)致小鼠死亡；當?shù)谝粭l死亡路徑被阻斷（Casp1或Gsdmd基因缺失）時，會啟動NLRC4-ASC介導(dǎo)caspase-8激活并導(dǎo)致細胞凋亡和小鼠死亡；當GSDMD誘導(dǎo)的焦亡和ASC-caspase-8誘導(dǎo)的凋亡兩條路徑都被阻斷時，caspase-1會觸發(fā)內(nèi)源性凋亡通路并導(dǎo)致小鼠死亡。以上三種死亡通路中任意一條的存在都足以導(dǎo)致大量的細胞死亡和小鼠死亡，只有通過基因敲除阻斷所有死亡途徑才能徹底阻止NLRC4炎癥小體介導(dǎo)的細胞死亡、組織損傷和小鼠死亡。該項工作還揭示了NLRC4炎癥小體過度激活導(dǎo)致的小鼠死亡與炎癥因子風暴，脂質(zhì)風暴沒有相關(guān)性，而與上面提及的細胞死亡有明顯的相關(guān)性。此外，通過阻斷這些死亡途徑，哺乳動物體內(nèi)繁殖缺陷性沙門氏菌（Salmonella SL7207）感染引起的小鼠死亡得到了緩解。因此，為了降低病原體感染疾病的致死率，通過控制感染病原體的繁殖和阻斷細胞死亡可能是有效的策略。

韓家淮課題組博士后張培培和博士研究生劉藝菲為論文共同第一作者。韓家淮院士為該論文的通訊作者。該工作得到了美國斯克利普斯研究所Richard J. Ulevitch教授的合作幫助，并得到廈門大學實驗動物中心和生物醫(yī)學儀器共享平臺的大力支持。該項研究工作得到了國家自然科學基金委，國家科技部等的經(jīng)費支持。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi9471

（圖/文 韓家淮課題組）

來源：廈門大學