2021年11月3日，北京大學(xué)魏文勝教授課題組與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院王健偉教授課題組合作在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志發(fā)表了題為“Sensing of cytoplasmic chromatin by cGAS activates innate immune response in SARS-CoV-2 infection”的研究論文，報(bào)道了新冠病毒激活宿主天然免疫反應(yīng)新機(jī)制。

由新冠病毒感染引起的2019年新型冠狀病毒疾?。–OVID-19）嚴(yán)重影響人類健康和社會(huì)穩(wěn)定，但其致病機(jī)制仍不清。天然免疫反應(yīng)是宿主抵抗病毒入侵的第一道防線，魏文勝課題組與合作者在前期發(fā)現(xiàn)，COVID-19病人肺部中存在強(qiáng)烈的干擾素活化特征[1]，提示新冠病毒感染能夠有效激活天然免疫活化途徑。

新冠病毒是一類RNA病毒，通常由宿主RIG-I樣受體（RLR）進(jìn)行識(shí)別并激活干擾素反應(yīng)。前期工作表明，新冠病毒在感染細(xì)胞的早期能夠強(qiáng)烈抑制RLR信號(hào)通路；但在感染后期仍有大量干擾素產(chǎn)生[2,3]，提示存在RLR非依賴的抗病毒信號(hào)傳導(dǎo)途徑的參與。該研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒感染能夠誘導(dǎo)細(xì)胞融合形成大量的合胞體，在此過(guò)程中，細(xì)胞核中的染色質(zhì)被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)中，并被胞質(zhì)中的DNA感受器cGAS識(shí)別，從而激活STING及下游通路，誘發(fā)宿主的抗病毒天然免疫反應(yīng)。在新冠病毒感染小鼠的肺臟中，同樣發(fā)現(xiàn)了合胞體的產(chǎn)生和STING通路的活化，提示該現(xiàn)象具有生理和病理意義。

圖1 細(xì)胞融合引起的染色質(zhì)出核及cGAS對(duì)染色質(zhì)片段的識(shí)別

為了進(jìn)一步研究新冠病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞融合與天然免疫活化的關(guān)系，課題組建立了由病毒刺突蛋白Spike及病毒受體ACE2相互作用所介導(dǎo)的細(xì)胞融合體系。結(jié)果表明，在非感染的條件下，由Spike-ACE2介導(dǎo)的細(xì)胞融合引起了細(xì)胞核機(jī)械力感知（Nuclear mechanosensing）的變化，導(dǎo)致核纖層和染色質(zhì)穩(wěn)定降低，從而促進(jìn)了染色質(zhì)的核輸出（圖1）。被運(yùn)輸?shù)桨|(zhì)中的染色質(zhì)片段能夠強(qiáng)烈激活cGAS-STING通路，促進(jìn)干擾素的產(chǎn)生，并抑制新冠病毒的復(fù)制。該研究還發(fā)現(xiàn)，STING激動(dòng)劑具有很強(qiáng)的抑制新冠病毒復(fù)制的功能，該結(jié)果為抗病毒治療提供了新的思路。

天然免疫反應(yīng)的經(jīng)典范式是機(jī)體對(duì)“自我”和“非我”成分進(jìn)行識(shí)別和區(qū)分后，針對(duì)病原體入侵做出的特異性反應(yīng)。該研究發(fā)現(xiàn)，在一定情況下，宿主自身的成分可以被用作“危險(xiǎn)信號(hào)”來(lái)激活抗病毒天然免疫反應(yīng)。相關(guān)結(jié)果是對(duì)“病原相關(guān)分子模式-模式識(shí)別受體”這一理論的補(bǔ)充，并為理解新冠病毒與宿主相互作用機(jī)制提供了新的依據(jù)。

魏文勝課題組周卓副研究員為該論文的共同第一作者及共同通訊作者，課題組博士生張心怡以及中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所雷曉波研究員、肖霞博士為共同第一作者。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所王健偉和魏文勝為本文的共同通訊作者。北京大學(xué)蔣爭(zhēng)凡教授和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院竇植洵教授對(duì)本文有重要貢獻(xiàn)。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、傳染病防治國(guó)家科技重大專項(xiàng)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)新工程、北京市科委生命科學(xué)前沿創(chuàng)新培育項(xiàng)目、北京未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心等基金支持。

1.Zhou Z, Ren L, Zhang L, Zhong J, Xiao Y, Jia Z, Guo L, Yang J, Wang C, Jiang S, Yang D, Zhang G, Li H, Chen F, Xu Y, Chen M, Gao Z, Yang J, Dong J, Liu B, Zhang X, Wang W, He K, Jin Q, Li M, Wang J. Heightened innate immune responses in the respiratory tract of COVID-19 cases. Cell Host & Microbe. 2020, June 27(10),1-8.

2.Lei X, Dong X, Ma R, Wang W, Xiao X, Tian Z, Wang C, Wang Y, Li L, Ren L, Guo F, Zhao Z, Zhou Z, Xiang Z, Wang J. Activation and evasion of type I interferon responses by SARS-CoV-2. Nature Communications. 2020, 11(1), 3810.

3.Wang W, Zhou Z, Xiao X, Tian Z, Dong X, Wang C, Li L, Ren L, Lei X, Xiang Z, Wang J. SARS-CoV-2 nsp12 attenuates type I interferon production by inhibiting IRF3 nuclear translocation. Cellular & Molecular Immunology. 2021, Feb 18, 945–953

來(lái)源：北京大學(xué)