線粒體是細胞的能量工廠，破壞腫瘤細胞中的線粒體是抗腫瘤治療的新策略。

中科院過程工程研究所（以下簡稱過程工程所）生化工程國家重點實驗室與中國科學院大學化學科學學院合作，構(gòu)建了光響應型顆粒劑型，實現(xiàn)遞送光致產(chǎn)酸分子，在腫瘤細胞內(nèi)促使大量自由基產(chǎn)生和大量鈣離子內(nèi)流，以此造成線粒體氧化應激與鈣離子過載。通過上述破壞線粒體的協(xié)同機制實現(xiàn)腫瘤細胞的高效殺傷，在多種小鼠模型上均顯著抑制了腫瘤進展，為腫瘤的高效治療帶來了新思路。

2021年11月4日，相關(guān)工作在《自然—通訊》（Nature Communications）上發(fā)表。

線粒體是細胞能量代謝的主要來源，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。因此，基于線粒體破壞的抗腫瘤治療新策略得到了越來越多的關(guān)注?？茖W家認為，如何在腫瘤組織內(nèi)高效且特異性啟動線粒體的破壞是實現(xiàn)安全有效抗腫瘤治療的前提。

光激活腫瘤療法由于具有治療部位精確可控、毒副作用小等優(yōu)點，近年來得到越來越多的研究，尤其是光照條件下還能夠激活光致產(chǎn)酸分子釋放氫離子，酸化胞內(nèi)微環(huán)境。受此啟發(fā)，并結(jié)合10余年抗腫瘤劑型工程的研究經(jīng)驗，過程工程所生化工程國家重點實驗室馬光輝研究員和魏煒研究員與中國科學院大學化學科學學院田志遠教授進行合作，創(chuàng)建了負載光致產(chǎn)酸分子的光響應型顆粒劑型，并提出協(xié)同破壞腫瘤線粒體的治療新策略。

基于光響應型顆粒劑型協(xié)同破壞腫瘤線粒體的示意圖 （研究團隊供圖）

研究人員將葉酸、上轉(zhuǎn)換顆粒、光致產(chǎn)酸分子通過“一鍋法”負載于金屬有機框架中，形成FMUP顆粒劑型。實驗證明，靜脈注射后，F(xiàn)MUP借助葉酸分子選擇性地靶向到腫瘤部位。在近紅外光照射下，上轉(zhuǎn)換顆粒發(fā)出的紫外光可酸化腫瘤胞內(nèi)環(huán)境并釋放二價鐵離子，并通過芬頓反應產(chǎn)生更多的羥基自由基攻擊線粒體。同時，胞內(nèi)酸性環(huán)境還可以引起大量鈣離子內(nèi)流，從而導致線粒體鈣離子過載。通過上述協(xié)同機制可以顯著破壞腫瘤細胞內(nèi)線粒體，進而高效殺傷腫瘤細胞并抑制腫瘤的生長。

上述研究已在肝癌患者來源的異種移植瘤等模型上證明了顯著療效，但仍處于動物水平的臨床前研究，實際臨床療效有待進一步確認。

? FMUP劑型在患者來源的異種移植瘤模型上的療效評價：（a）模型的構(gòu)建及治療策略；（b）小動物成像表征FMUP在腫瘤部位的富集量；（c）光誘導腫瘤部位的酸化；（d）光誘導腫瘤部位的ROS產(chǎn)生；（e）光誘導腫瘤部位的鈣離子過載；（f）腫瘤組織石蠟切片顯示線粒體損傷相關(guān)蛋白；（g, h）小鼠腫瘤生長曲線及生存期曲線 （研究團隊供圖）

10余年來，馬光輝研究員和魏煒研究員發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制了一系列藥物和疫苗遞送新劑型，在動物模型上成功用于腫瘤、傳染病、炎癥性疾病的防治，并且部分劑型已通過醫(yī)院倫理批準進入個體化臨床前和臨床研究。

博士生鮑威爾為該論文第一作者，馬光輝研究員、魏煒研究員和田志遠教授為共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金面上項目、創(chuàng)新群體項目、國家重點研發(fā)計劃項目和中科院戰(zhàn)略先導科技專項的支持。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26655-4

來源:Nature Communications