近日，《自然—通訊》在線發(fā)表了武漢大學生命科學學院最新研究成果《結(jié)直腸癌的全基因組圖譜分析鑒定了致癌的超級增強子PHF19和TBC1D16》。

該研究提供了結(jié)直腸癌臨床組織的全面的活性增強子圖譜，通過實驗鑒定出10多個超級增強子在結(jié)直腸癌中的作用，發(fā)現(xiàn)調(diào)控PHF19和TBC1D16的超級增強子是致癌的超級增強子，揭示KLF3是一個新的結(jié)直腸癌的致癌轉(zhuǎn)錄因子，為結(jié)直腸癌的研究提供了重要的表觀基因組數(shù)據(jù)和新的關(guān)鍵調(diào)控因子。

結(jié)直腸癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。目前關(guān)于結(jié)直腸癌的多組學研究廣泛集中在基因組學和轉(zhuǎn)錄組學，而結(jié)直腸癌患者組織中的表觀遺傳組學狀態(tài)仍缺少關(guān)鍵數(shù)據(jù)。表觀遺傳組學的研究成果揭示了基因組上增強子的新特征，為基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和相關(guān)疾病的研究提供了新思路?；蚪M上的增強子序列多位于非編碼區(qū)，是調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的重要元件。最近的一些研究表明，增強子活性增強是多種癌癥的共同特征之一，可能作為癌癥診斷和治療的新靶點。因此揭示結(jié)直腸癌臨床樣本的表觀遺傳組特征對結(jié)直腸癌的研究具有重要意義。

在這項工作中，為了建立一個全面的結(jié)直腸癌組織的活性增強子圖譜，研究者建立了由73對結(jié)直腸癌配對患者組織（來自同一患者的腫瘤和鄰近組織）的研究隊列，最終獲得了147個H3K27ac ChIP-Seq、144個RNA-Seq、147個全基因組測序和86個H3K4me3 ChIP-Seq樣本。通過對H3K27ac ChIP-Seq的分析，在結(jié)直腸癌病人組織中鑒定出了5590個獲得的差異增強子位點(gain VELs)和1100個缺失的差異增強子位點(lost VELs)，334個獲得的差異超級增強子位點(gain VSELs)和121個缺失的差異超級增強子位點(lost VSELs)。

研究者通過實驗驗證了10個gain VSELs在結(jié)直腸癌細胞系中的功能，利用CRISPRi技術(shù)抑制VSELs的活性能顯著抑制臨近靶基因的表達以及結(jié)直腸癌細胞的遷移能力，其中抑制超級增強子PHF19和TBC1D16有效的抑制了結(jié)直腸癌細胞的裸鼠成瘤能力。

研究者還通過基序分析和核心調(diào)控回路分析，預(yù)測了結(jié)直腸癌中的多個關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，并通過實驗研究了這些轉(zhuǎn)錄因子的功能，發(fā)現(xiàn)抑制轉(zhuǎn)錄因子KLF3的表達，有效抑制了結(jié)直腸癌細胞的遷移能力以及裸鼠成瘤能力，證明KLF3是一個新的促進結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)錄因子。

據(jù)悉，武漢大學生命科學學院博士生李青藍、林翔、陳林，武漢大學第二臨床醫(yī)學院碩士生余亞莉為該論文共同第一作者；武漢大學生命科學學院教授吳旻，武漢大學中南醫(yī)院消化內(nèi)科教授葉梅為共同通訊作者。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26600-5

來源：《自然—通訊》、中國科學報