新冠肺炎疫情發(fā)生后，中國立即布局藥物研發(fā)任務(wù)，2020年2月16日設(shè)立由科技部、衛(wèi)生健康委、工信部、發(fā)改委、藥監(jiān)局、中醫(yī)藥局等部門組成的科研攻關(guān)組藥物研發(fā)專班，組織全國優(yōu)勢專家團(tuán)隊，圍繞臨床救治需求，全力推進(jìn)有效藥物和治療技術(shù)研發(fā)工作。相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，臨床救治與藥物板塊科研攻關(guān)應(yīng)急項目已立項53項，涉及國撥經(jīng)費(fèi)約3.15億元。

新冠病毒是一種全新的病毒，哪種藥物能夠打其“七寸”，哪種“攔阻”策略能夠奏效，目前還沒有定論。為此，在新冠病毒藥物研發(fā)過程中，中國部署了3條技術(shù)路線。目前新冠病毒有效用藥的研發(fā)主要圍繞阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞、抑制病毒復(fù)制、調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)3條技術(shù)路線開展。

3條技術(shù)路線各有特點(diǎn)，采取不同的策略在新冠病毒感染人體的不同生理環(huán)節(jié)上實(shí)施“攔阻”。以抑制病毒復(fù)制為例，通過做一個“劣質(zhì)”核苷酸去“欺騙”病毒，讓它在自身復(fù)制時使用這個“劣質(zhì)”材料，直接阻斷復(fù)制或讓病毒“自身建設(shè)”成為“爛尾工程”，就能成功阻止病毒復(fù)制。這種小分子藥物的策略使用在近50%的抗病毒藥物中。此外，甄選優(yōu)質(zhì)的中和抗體也是一種普遍采用的策略。研究者通過單細(xì)胞技術(shù)，在康復(fù)者中逐一考察，找到“最佳戰(zhàn)士”，制服新冠病毒。多找?guī)追N中和抗體，配合“雞尾酒療法”，將對新冠病毒的變異株等產(chǎn)生更好的治療效果。

截至目前，中國已經(jīng)形成阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞類BRII-196和BRII-198中和抗體聯(lián)合療法、普克魯胺，抑制病毒復(fù)制類阿茲夫定，調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)類單克隆抗體BDB-001注射液等一批重點(diǎn)藥物。多種由中國國研發(fā)團(tuán)隊自主研發(fā)的新冠病毒有效藥物已經(jīng)用于臨床救治中。

中國新冠特效藥或再出”黑馬”，能防變異株

在北京地壇醫(yī)院，新冠感染者接受了中國自主研發(fā)的名為DXP-604的“同情用藥”。使用后患者體內(nèi)病毒載量大幅下降，憋喘、味嗅覺減退等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，部分病人已康復(fù)出院。

該藥由北京大學(xué)謝曉亮團(tuán)隊與丹序生物聯(lián)合開發(fā)。11月16日，科技日報記者就此獨(dú)家采訪了研發(fā)團(tuán)隊帶頭人——北京大學(xué)李兆基講席教授謝曉亮。他表示，單個抗體取代“抗體對”的特點(diǎn)使它的生產(chǎn)成本將是其他候選藥的三分之一以下，目前丹序已與國藥集團(tuán)中國生物達(dá)成合作開發(fā)意向。

DXP-604是一種中和抗體藥物，它的原型是人體里本來就有的中和抗體。在與新冠病毒過招后，患者本人的免疫機(jī)制會擇優(yōu)選出“會打仗”的中和抗體。

這一步算“海選”，特效藥就在其中。問題是，特效藥必須優(yōu)中選優(yōu)！過去優(yōu)選抗體用時需要以年計，因為中和抗體底數(shù)巨大，成千上萬，而且痕量捕捉不到。高通量單細(xì)胞基因測序技術(shù)的發(fā)明，讓研究者可以逐個細(xì)胞快速翻找。

作為單細(xì)胞基因組學(xué)的開拓者，謝曉亮的實(shí)驗室有著領(lǐng)先國際的技術(shù)優(yōu)勢。在全球競速研發(fā)中，抗體藥研發(fā)就像沙石淘金，翻得石頭越多越可能捕獲最強(qiáng)抗體。

北大團(tuán)隊在短短幾個月內(nèi)實(shí)現(xiàn)了對8000余個候選抗體的篩選。數(shù)據(jù)顯示，基于超幾倍篩選，北大團(tuán)隊篩選出多個特效候選藥，DXP-604就是其中的佼佼者。

這也是為什么該藥用于治療時僅需0.6克，而且還能更少?！拔覀冋谧雠榔聦?shí)驗，很有可能0.3克就夠?！敝x曉亮說。

新冠特效藥研發(fā)瞬息萬變！22個月來，全球資源快速聚集；幾個月來，一大批候選藥因病毒頻繁變異慘痛“折戟”。

新冠疫情反復(fù)、復(fù)雜對新冠特效藥提出了應(yīng)對變異的更高要求。抗體配對是一種常用策略，兩個抗體與病毒的結(jié)合位點(diǎn)不同，當(dāng)一個抗體失效時，另一個還可以抑制病毒，例如，再生元和禮來都采用了抗體對，但都有一個抗體被德爾塔株逃逸了。

“我們有一個候選藥DXP-593就被德爾塔株逃逸了?！敝x曉亮說，它的藥效很高，反而給病毒施加了巨大的進(jìn)化壓力，新冠病毒的氨基酸序列發(fā)生變化，抗體失效。

怎么辦？謝曉亮團(tuán)隊原本打算將DXP-593與DXP-604合用，但一種全新的研究方法卻帶來了意外驚喜，單用DXP-604就能防住變異株。

“我們最新發(fā)展了一種高通量酵母顯示技術(shù)，把新冠病毒蛋白（S蛋白）受體結(jié)合域的單點(diǎn)突變的所有4000多種可能逐一與中和抗體做了測試?！敝x曉亮說，新技術(shù)能清晰顯示在不同抗體藥物中，新冠病毒逃逸的可能性。

真實(shí)世界中出現(xiàn)的“逃逸”一一被驗證，例如，上述兩家跨國藥企“折戟”的候選藥在測試結(jié)果中也顯示會在德爾塔變異位點(diǎn)處發(fā)生逃逸。

為了驗證結(jié)果，團(tuán)隊還與第三方團(tuán)隊合作利用假病毒平臺，做了真正的突變逃逸“對戰(zhàn)”，結(jié)果一致。

“它就是我們要找的Super抗體?！被仡^看一路走來的曲折，謝曉亮總結(jié)，抗體特效藥并不是全方位的越“強(qiáng)勢”越好，太強(qiáng)勢會讓病毒變異重生，DXP-604在競爭位點(diǎn)上做到恰到好處，最終是“打著太極”讓病毒走投無路而死。

關(guān)于DXP-604的臨床試驗和上市時間表，謝曉亮介紹，正在開展國內(nèi)Ⅱ期臨床試驗，已與國藥集團(tuán)中國生物接洽，推進(jìn)海外Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。北京市已批準(zhǔn)DXP-604作為“同情用藥”在北京地壇醫(yī)院臨床救治，目前臨床試驗和“同情用藥”的藥物均由藥明生物生產(chǎn)。謝曉亮表示，希望我國自主研發(fā)的新冠特效藥早日面世。

來源:哈薩克斯坦新觀察綜編