目前, 由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情仍然在全球蔓延。隨著疫情的持續(xù)，新冠病毒基因組也在不斷發(fā)生變異。2020年4月份起，在歐洲多個水貂養(yǎng)殖場中都發(fā)現(xiàn)新冠病毒從人傳播到水貂，并在水貂中大范圍傳播。2020年10月開始，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)病毒在水貂中發(fā)生變異，且變異病毒從水貂傳播到人，這是第一次被明確報道的病毒從動物傳播到人的病例1。其中，在丹麥發(fā)現(xiàn)來源于水貂的突變毒株“Cluster 5”在刺突蛋白(spike, S)上有多個氨基酸突變，包括1）Δ69-70HV，第69和70位組氨酸和纈氨酸的缺失；2）Y453F；3）I692V和4）M1229I 2,3。病毒S蛋白和細胞受體ACE2結合，從而介導病毒進入細胞，該步驟是治療性中和抗體以及預防性疫苗發(fā)揮作用的重要靶點4,5。因此“Cluster 5”突變株在S的突變的生物學功能是什么，突變是否改變病毒和水貂ACE2的相互作用，以及這些突變是否會對疫苗的保護效果造成挑戰(zhàn)等重要問題亟待回答。

丁強課題組之前的研究表明，野生型病毒刺突蛋白和水貂ACE2的結合能否非常弱，提示野生型病毒不能高效地感染水貂6。因此，他們提出猜想“Cluster 5”突變株在S的突變是病毒在水貂感染過程中產(chǎn)生的適應性突變，使得Cluster 5獲得在水貂中高效傳播和感染的能力，從而造成在水貂群體中大范圍的感染。為了證明以上猜想，研究人員制備了野生型S蛋白以及攜帶以上不同突變的系列S蛋白，分別測定其和水貂ACE2和人ACE2蛋白的結合能力，研究結果表明水貂ACE2與野生型S蛋白的結合不能被檢測到，但與含有Y453F突變的S蛋白有較強結合，同時研究者還發(fā)現(xiàn)Y453F突變也增強了對人ACE2的結合。研究者還利用假病毒系統(tǒng)進一步證實了以上結果，并且解析了水貂ACE2與含有Y453F突變RBD的復合物結構，進一步揭示了Y453F突變增強與水貂ACE2相互作用的機制。以上研究結果在分子水平上揭示“Cluster 5”在水貂群體中造成大流行，以及病毒能夠從水貂傳播到人，并能進一步造成人際傳播的原因。

接下來，研究者利用假病毒系統(tǒng)評估Cluster 5突變株對新冠康復者血清的敏感性，發(fā)現(xiàn)Cluster 5對康復者血清的中和效果具有一定的抵抗，提示變異病毒對疫苗的有效性構成一定的風險。但是，重組可溶性人ACE2蛋白仍可有效地阻斷突變病毒的入侵，該結果提示了重組可溶性ACE2可以作為應對突變毒株的有效方案。