《自然-癌癥》的一項(xiàng)新研究再次展現(xiàn)了已有藥物寶庫(kù)具有的巨大潛力，對(duì)一種疾病失效或過時(shí)的藥物說不定能在別的疾病戰(zhàn)場(chǎng)上發(fā)揮作用。

BACE1抑制劑曾經(jīng)是治療阿爾茨海默病的潛力藥物，科學(xué)界對(duì)它也表示出極大的期待。原因是BACE1蛋白對(duì)大腦產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白斑塊有重要作用，而后者正是阿爾茨海默病的主要標(biāo)志之一。

因此研究者曾推測(cè)抑制BACE1功能則能減少淀粉蛋白斑塊，從而用來治療阿爾茨海默病。但是臨床試驗(yàn)的結(jié)果卻讓人大失所望，BACE1抑制劑在治療輕、中度阿爾茨海默病中的療效并不明顯，相關(guān)領(lǐng)域也停止了繼續(xù)使用BACE1抑制劑。

但實(shí)際上，BACE1同樣會(huì)在一類出現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境的免疫細(xì)胞——腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的表面表達(dá)。TAM有兩種類型，其中占據(jù)大部分的是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、導(dǎo)致藥物抵抗的類型pTAM，還有一類sTAM則能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)。

他們通過藥物篩選過程，找到了一種BACE1抑制劑MK-8931能夠有效應(yīng)對(duì)pTAM。研究者嘗試在人類膠質(zhì)瘤細(xì)胞模型進(jìn)行了測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MK-8931存在的情況下，pTAM能夠被重編程成sTAM，并且能促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的吞噬作用。

▲MK-8931可以治療小鼠膠質(zhì)瘤（圖片來源：參考資料[2]）

從觀察的結(jié)果來看，sTAM的數(shù)量越多就越能有效地清除腫瘤細(xì)胞。

此外，這種藥物在與低劑量的輻射結(jié)合時(shí)能夠取得更好的效果，因?yàn)檩椛淠軌蚴筎AM更容易滲透到腫瘤中去。

不過，為什么BACE1抑制劑能夠促進(jìn)TAM類型的轉(zhuǎn)變還不太清楚。研究目前找到了三個(gè)可能有聯(lián)系的分子：白介素-6（IL-6）、IL-6的受體（sIL-6）以及STAT信號(hào)通路有關(guān)的STAT3。

這些分子都會(huì)在pTAM上大量地表達(dá)，但是在sTAM上卻很少見。它們會(huì)與BACE1共同構(gòu)成一條特殊的信號(hào)傳遞通路，維持pTAM的狀態(tài)。因此當(dāng)我們干擾了BACE1的功能時(shí)，整條通路的信號(hào)就會(huì)被阻止，因此朝著sTAM轉(zhuǎn)變。

盡管BACE1抑制劑對(duì)阿爾茨海默病沒有什么療效，但是它的安全性已經(jīng)得到了證實(shí)，這意味著如果需要將其再次利用來抵抗癌細(xì)胞會(huì)非常方便。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Drug designed for Alzheimer’s disease may hold promise for treating glioblastoma. Retrieved Nov 25th, 2021 from https://medicalxpress.com/news/2021-11-drug-alzheimer-disease-glioblastoma.html

[2] Kui Zhai et al, Pharmacological inhibition of BACE1 suppresses glioblastoma growth by stimulating macrophage phagocytosis of tumor cells, Nature Cancer (2021). DOI: 10.1038/s43018-021-00267-9

來源： 學(xué)術(shù)經(jīng)緯