近日，北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科金紅芳團(tuán)隊(duì)在國(guó)際生物學(xué)領(lǐng)域頂刊Redox Biology(IF:11.79)上發(fā)表了題為”Compensatory role of endogenous sulfur dioxide in nitric oxide deficiency-induced hypertension”的研究論文，發(fā)現(xiàn)在病理?xiàng)l件下，內(nèi)源性二氧化硫（SO₂）/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AAT）途徑作為一氧化氮（NO）體系損傷后的內(nèi)源性防御體系，參與心血管穩(wěn)態(tài)平衡調(diào)節(jié)，并進(jìn)一步闡明NO通過對(duì)AAT1蛋白Cys192位點(diǎn)進(jìn)行亞硝基化修飾，抑制AAT1活性，從而減少SO2的生成。這是血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）—平滑肌細(xì)胞（VSMC）基于氣體介質(zhì)進(jìn)行細(xì)胞間通訊的一種新的分子機(jī)制。該論文的共同第一作者為北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科的宋運(yùn)佳和宋佳茹，通訊作者為金紅芳教授。

論文頁(yè)面

高血壓以體循環(huán)動(dòng)脈血壓增高、血管張力持續(xù)增加為主要特征，是導(dǎo)致心腦血管疾病和慢性腎功能衰竭等疾病的主要危險(xiǎn)因素。盡管對(duì)高血壓的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究，但其確切發(fā)病機(jī)制仍未十分清楚。因此，探索高血壓發(fā)病機(jī)制是當(dāng)今生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要科學(xué)問題。

NO是人體內(nèi)一個(gè)發(fā)現(xiàn)的重要?dú)怏w信號(hào)分子，內(nèi)皮源性NO是一種強(qiáng)效的血管擴(kuò)張劑，對(duì)機(jī)體心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的維持起著重要作用。當(dāng)NO的生物合成量減少或者被滅活時(shí)，可致血管壁的舒張功能的減低，是高血壓發(fā)病的重要因素。內(nèi)源性SO₂以L-半胱氨酸為底物，由AAT催化生成。本課題組首次提出了內(nèi)源性SO₂作為心血管調(diào)節(jié)的第四種氣體信號(hào)分子，在調(diào)節(jié)心血管功能與結(jié)構(gòu)方面具有重要意義。

機(jī)體是一個(gè)復(fù)雜的體系，不同生物活性物質(zhì)家系成員之間如肽類活性物質(zhì)、氨基酸、氣體信號(hào)分子之間的相互作用在血管調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。然而，在高血壓形成中氣體信號(hào)分子的整合調(diào)控作用及其機(jī)制還不清楚。

為了探索高血壓形成中氣體信號(hào)分子SO₂與NO在VEC與VSMC間通訊模式，闡明內(nèi)源性SO₂在內(nèi)源性NO缺乏所致高血壓發(fā)生中的補(bǔ)償作用及意義，該課題組研究人員發(fā)現(xiàn)L-NAME處理的小鼠血漿NO含量顯著降低，SO₂含量顯著升高，血壓明顯升高，血管重構(gòu)加重。在此基礎(chǔ)上再應(yīng)用AAT抑制劑HDX抑制SO₂生成，進(jìn)一步加重了血管重構(gòu)和血壓升高。另外VECs和VSMCs共培養(yǎng)結(jié)果顯示，與scramble組相比，在與eNOS敲低的VECs共培養(yǎng)的VSMCs中膠原蛋白表達(dá)明顯增加；在此基礎(chǔ)上，對(duì)VSMCs給予HDX干預(yù)后VSMCs中膠原蛋白表達(dá)進(jìn)一步增加，說明內(nèi)源性SO₂體系作為內(nèi)源性NO體系損傷的代償性防御系統(tǒng)拮抗血管重構(gòu)，拮抗高血壓。

內(nèi)源性SO₂體系作為NO體系損傷的內(nèi)源性防御系統(tǒng)，抑制血管重構(gòu)

為了研究VEC來源的NO對(duì)VSMC來源SO₂體系的作用機(jī)制，金紅芳教授帶領(lǐng)研究人員采用VECs與VSMCs共培養(yǎng)細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)VECs來源的NO不影響VSMCs中AAT1蛋白的表達(dá)，但NO降低HASMCs的AAT活性，進(jìn)而抑制其內(nèi)源性SO₂的生成。通過酶動(dòng)力學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)NO使AAT1純化蛋白的Vmax值明顯降低，Km值明顯升高，說明NO直接抑制純化蛋白AAT1活性，影響AAT1酶動(dòng)力學(xué)特征。進(jìn)一步探索NO抑制內(nèi)源性SO₂分子機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，NO促進(jìn)AAT1蛋白的亞硝基化修飾；LC-MS/MS結(jié)果揭示NO對(duì)AAT1蛋白的亞硝基化修飾發(fā)生在Cys192位點(diǎn)；巰基還原劑DTT或C192S突變可阻斷NO誘導(dǎo)的AAT1亞硝基化修飾及其對(duì)AAT1酶活性的抑制效應(yīng)。以上結(jié)果說明NO可通過亞硝基化AAT1 Cys192位點(diǎn)，抑制其活性，進(jìn)而抑制內(nèi)源性SO₂生成。

綜上，本研究首次揭示在病理?xiàng)l件下，內(nèi)源性SO₂體系作為重要的內(nèi)源性防御體系，可在內(nèi)源性NO損傷時(shí)代償性激活，修復(fù)血管穩(wěn)態(tài)失衡。VEC來源的NO抑制VSMC來源的SO₂生成是VEC-VSMC基于氣體介質(zhì)進(jìn)行細(xì)胞間通訊的一種新的分子機(jī)制。

來源： 北京大學(xué)第一醫(yī)院