室管膜瘤是發(fā)生在兒童和成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的神經(jīng)上皮惡性腫瘤，常見發(fā)生于幕上、顱后窩和脊髓位置。與腦部室管膜瘤多發(fā)生于兒童不同，脊髓室管膜瘤多見于成人。手術(shù)切除是目前脊髓室管膜瘤的主要治療方法，但不是所有病人均具備全切除手術(shù)條件。對(duì)于不接受輔助放化治療的次切除患者，腫瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)50%-70%。因此，發(fā)現(xiàn)新型治療靶點(diǎn)和治療策略對(duì)于臨床室管膜瘤的治療有重要意義。

　　近日，北京師范大學(xué)教授吳倩課題組聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所研究員王曉群課題組和北京天壇醫(yī)院主任賈文清團(tuán)隊(duì)，在Nature Communications上發(fā)表了題為Interrogation of the microenvironmental landscape in spinal ependymomas reveals dual functions of tumor-associated macrophages的研究論文。該工作在單細(xì)胞水平對(duì)脊髓室管膜瘤中的惡性細(xì)胞、免疫和基質(zhì)細(xì)胞開展了系統(tǒng)性研究，揭示了腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞類群和基因表達(dá)譜，深入解析了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞亞群的分子特征、譜系轉(zhuǎn)化特點(diǎn)及這些免疫細(xì)胞與其他細(xì)胞間的互作關(guān)系。

　　過(guò)去十余年中，單細(xì)胞水平的基因組學(xué)，轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀遺傳組學(xué)技術(shù)被廣泛應(yīng)用到腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性研究中，但是對(duì)于成人脊髓室管膜瘤，尤其是室管膜瘤的細(xì)胞組成和微環(huán)境特點(diǎn)的研究十分有限。該文章對(duì)三種惡性程度不同的脊髓室管膜瘤subependymoma (SE)，ependymoma (EPN) 和anaplastic ependymoma (AEP)進(jìn)行了多組學(xué)的測(cè)序分析，包括單細(xì)胞RNA-seq、單細(xì)胞ATAC-seq和H3K4me3/H3K27ac ChIP-seq，得到脊髓室管膜瘤惡性細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞圖譜和表觀遺傳信息。

　　研究重點(diǎn)關(guān)注腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）不同亞群的基因表達(dá)特征和功能，發(fā)現(xiàn)在5個(gè)TAM亞群中，CCL2⁺與免疫反應(yīng)相關(guān)，而CD44⁺亞群則與腫瘤血管生成相關(guān)，分別發(fā)揮”抗腫瘤”和”促腫瘤”作用；通過(guò)聯(lián)合scRNA-seqhe scATAC-seq分析，研究揭示TEAD1 和EGR3 可能是調(diào)控上述兩種TAM雙重功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子；此外，科研人員通過(guò)TAM的譜系研究發(fā)現(xiàn)CD44⁺ 亞群可能存在兩個(gè)起源，分別是組織駐留的CX3CR1⁺ TAM亞群和組織侵入的CD14⁺ 單核細(xì)胞，而CCL2⁺ 亞群則僅來(lái)源于CX3CR1⁺ TAM亞群。

　　盡管巨噬細(xì)胞是腫瘤中研究較多的細(xì)胞類型，但該研究在探討巨噬細(xì)胞本身屬性的基礎(chǔ)上，對(duì)于不同TAM亞群在脊髓室管膜瘤微環(huán)境中的互作關(guān)系展開了深入研究。研究發(fā)現(xiàn)CD44⁺ TAM亞群在腫瘤微環(huán)境中與內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和周皮細(xì)胞有更強(qiáng)的細(xì)胞間交流，揭示了CD44⁺ TAM亞群可能借助內(nèi)皮細(xì)胞作為中間媒介，積極參與腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。CCL2⁺ TAM亞群則更傾向于與T細(xì)胞等免疫細(xì)胞互相作用，參與腫瘤免疫反應(yīng)，抵抗腫瘤發(fā)展。此外，研究對(duì)不同類型脊髓室管膜瘤中的惡性腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了亞群鑒定，在各個(gè)腫瘤類型中分別鑒定出5-10種惡性細(xì)胞亞群，并通過(guò)比較三種類型腫瘤的惡性細(xì)胞基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)在惡性程度更高的AEP和EPN類型中內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）通路可能更為活躍。進(jìn)一步多組學(xué)數(shù)據(jù)聯(lián)合分析表明，CDH6基因可能在EMT中起到重要作用。研究還對(duì)惡性細(xì)胞亞群的特征基因進(jìn)行了藥物靶點(diǎn)預(yù)測(cè)，為腫瘤靶向治療提供了參考數(shù)據(jù)。

　　研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等基金的資助和支持。

　　論文鏈接

圖1.脊髓室管膜瘤腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分類和研究

圖2.脊髓室管膜瘤腫瘤微環(huán)境多種細(xì)胞的互作模式