Wolfram 綜合征（Wolfram syndrome/WS）是較為罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，該疾病的臨床癥狀表現(xiàn)為糖尿病、視神經(jīng)萎縮、神經(jīng)性耳聾和尿崩癥等，糖尿病是其首發(fā)癥狀。Wolfram綜合征主要由WFS1基因突變引起，目前已鑒定到100多個(gè)WFS1基因的錯(cuò)義突變位點(diǎn)與Wolfram綜合征相關(guān)。同時(shí)，GWAS鑒定到WFS1是2型糖尿病的易感基因。然而，WFS1突變導(dǎo)致糖尿病發(fā)生的機(jī)制尚不明確。

11月30日，Nature Communications在線發(fā)表了中國科學(xué)院院士、生物物理研究所研究員徐濤團(tuán)隊(duì)撰寫的題為WFS1 functions in ER export of vesicular cargo proteins in pancreatic β-cells的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)在WFS1的缺乏的小鼠胰島中胰島素原在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中異常累積，阻礙胰島素原轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基復(fù)合體中的加工以及胰島素的分泌，揭示了WFS1在由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基復(fù)合體轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的重要作用。

由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基復(fù)合體的蛋白運(yùn)輸是由外殼蛋白復(fù)合體II（COPII）小泡介導(dǎo)的，并需要特定的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜受體蛋白分選貨物進(jìn)入COPII小泡中，而這些受體蛋白大部分仍是未知。研究表明，WFS1作為一個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中囊泡貨物蛋白受體，介導(dǎo)了囊泡貨物蛋白由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)至高爾基復(fù)合體的轉(zhuǎn)運(yùn)。具體的分子機(jī)制：WFS1通過其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔C末端直接與囊泡貨物蛋白（包括胰島素原）結(jié)合，而該區(qū)域內(nèi)的致病突變（G695V、P724L、E809K和E830A）會(huì)破壞WFS1對囊泡貨物蛋白的識別，損害了將貨物蛋白分選到COPII小泡這一過程。而阻斷COPII小泡介導(dǎo)的貨物運(yùn)輸，會(huì)誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。同時(shí)，在WFS1的胞質(zhì)N末端區(qū)域中編碼著特定的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輸出信號，可以被COPII亞基SEC24識別從而生成成熟的COPII小泡，N端部分的致病突變（E158K和E169K）會(huì)破壞WFS1在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的定位及其與SEC24的相互作用，使囊泡無法正確運(yùn)輸至高爾基復(fù)合體。該研究剖析了WFS1致病突變誘發(fā)的糖尿病的分子機(jī)制，并提出WFS1是囊泡貨物蛋白由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基復(fù)合體的轉(zhuǎn)運(yùn)受體。

研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)等的資助。

論文鏈接

WFS1介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡貨物蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的模式圖

來源：中科院