深圳先進院等在預防登革熱疫苗研究中取得進展

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黃病毒是一種可通過蚊子等昆蟲迅速傳播的世界流行性病毒，而登革病毒（DENV，包括1-4四種血清亞型）及寨卡病毒（ZIKV）為主要病原，目前尚無有效疫苗，病人感染后可能觸發(fā)名為“登革出血熱”等可致死性癥狀，同時病毒還能引起包括中樞抑制、嗜睡、意識模糊、癲癇發(fā)作、腦膜炎、脊髓炎、腦炎或腦病等嚴重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；而寨卡病毒則會造成出生兒的小頭癥或者其他腦部畸形癥狀。現(xiàn)行治療手段多以對癥治療為主，需研發(fā)相關特效藥，其中抗體為相關研究的熱點，特別是針對病毒的交叉中和抗體。

近日，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所腦信息中心/中國科學院深圳理工大學（暫定名）生命健康學院研究員張小康團隊與法國巴斯德研究所、英國牛津大學以及美國加州大學洛杉磯分校合作，在疫苗研究方面取得進展。此前，利用多種前沿生物物理技術，張小康在解析登革全病毒高分辨結構后(2013 NSMB)，繼而鉆研抗病毒疫苗設計，解析了包括登革寨卡在內(nèi)的多種病毒粒子抗體結合的高分辨結構(2015 NI)。

該研究中，通過擁有廣泛中和潛力的C10單價抗體對病毒進行結合能力和中和能力實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)其僅對ZIKV和DENV1仍具有中和活性，而對其它類型則失去了抗原中和能力。為解釋該現(xiàn)象，研究首先通過體細胞超突變恢復突變，以及抗體與表位互補位的丙氨酸掃描突變驗證了病毒互補位對于突變的耐受穩(wěn)定性；隨后通過X射線晶體衍射技術分別解析了多種抗原抗體復合物結構，對每個最小非對稱單元中的E蛋白單體結合單價C10抗體復合結構RMSD值進行比較，發(fā)現(xiàn)ij loop上發(fā)夾結構（ij loop hairpin）的多種構象（圖1）。?為進一步解釋這種具體影響，研究解析了DENV-2病毒顆粒結合C10 scFV的復合體3.3埃分辨率冷凍電鏡結構（圖2）。發(fā)現(xiàn)僅在病毒二十面體5次軸和3次軸附近的表位存在結合，而缺失在2次軸表位的結合。研究發(fā)現(xiàn)，該現(xiàn)象由附近結構中N67位點糖基化導致，為躲避圖中粉色五角星標示的糖基化位點，DENV2-4中相應方向均背離N67糖基化位點偏離。相比之下，由于ZIKV沒有該位點，所以并未受此影響（圖3）。進一步分析表明，抗體HCDR3環(huán)在其它幾種病毒中的擺動導致部分表位無法結合。

　　研究總結了以往抗體抗原結合的各種情況，提出表位疫苗設計不應僅關注表位互補，還應增加對于表位拓撲分布信息的關注這一創(chuàng)新性觀點，為將來表位疫苗設計優(yōu)化奠定了基礎。中科院院士、中國疾控中心主任高福表示這一研究顯示抗原表位的幾何分布賦予抗體特殊的廣泛中和能力，該結果不僅說明了互補位/表位互補性的重要性，還強調(diào)了疫苗設計應以以表位的拓撲分布為重點，揭示了抗病毒疫苗設計的嶄新策略；華盛頓大學藥物化學系副教授Kelly K. Lee評論該研究為廣泛中和抗體如何克服抗原及構象變化提供了新見解。

　　相關研究成果以The epitope arrangement on flavivirus particles contributes to Mab C10’s extraordinary neutralization breadth across Zika and dengue viruses為題，發(fā)表在Cell上。研究工作得到中科院、深港腦科學創(chuàng)新研究院的資助。

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