近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院王金勇課題組在《細(xì)胞與分子免疫學(xué)》（Cellular & Molecular Immunology）上在線發(fā)表了題為Regeneration of immunocompetent B lymphopoiesis from pluripotent stem cells guided by transcription factors的研究論文，該研究首次揭示了一套可以高效誘導(dǎo)干細(xì)胞分化產(chǎn)生B免疫譜系的轉(zhuǎn)錄因子組合，證明在不依賴造血干細(xì)胞存在的情況下可以通過再生手段移植重建功能完整的體液免疫系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)抗原特異性體液免疫應(yīng)答，并產(chǎn)生長(zhǎng)期免疫記憶。這為開發(fā)B細(xì)胞療法治療B細(xì)胞相關(guān)疾病提供了理論支持及技術(shù)借鑒。

B細(xì)胞是體液免疫的關(guān)鍵細(xì)胞成分，包括固有免疫B1細(xì)胞和獲得性免疫B2細(xì)胞(MZ B, FO B)兩大類群。任何一種B細(xì)胞缺陷都會(huì)導(dǎo)致體液免疫受損，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重感染類疾病。對(duì)于B細(xì)胞功能低下和不全相關(guān)疾病的治療，再生B細(xì)胞是一個(gè)理想的選擇。骨髓和脾臟等B細(xì)胞的發(fā)育場(chǎng)所有著極為復(fù)雜的微環(huán)境，多年來研究者嘗試多種體外再生B細(xì)胞的方法，但都因?yàn)闊o法模擬上述復(fù)雜的B細(xì)胞發(fā)育微環(huán)境而停滯不前。研究團(tuán)隊(duì)在多潛能干細(xì)胞(PSC)中共表達(dá)Runx1、Hoxa9、Lhx2三個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，通過在造血發(fā)生(Hemogenesis)以及B淋系生成（lymphogenesis)階段連續(xù)作用產(chǎn)生造血種子，移植后巧妙利用B細(xì)胞先天缺失小鼠的體內(nèi)微環(huán)境，成功在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)出完整而成熟的B細(xì)胞譜系。

團(tuán)隊(duì)基于“體外再生種子細(xì)胞，體內(nèi)發(fā)育成熟”兩步法策略實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)B細(xì)胞再生。這種誘導(dǎo)生成的B細(xì)胞譜系能夠分別在外周血、脾臟、骨髓和腹腔膜等多器官組織中檢測(cè)到對(duì)應(yīng)的B祖細(xì)胞、非成熟B細(xì)胞、以及成熟B細(xì)胞類群，包括pro-B細(xì)胞、pre-B細(xì)胞、B1細(xì)胞、B2細(xì)胞等。其中pro-B和pre-B細(xì)胞均能表達(dá)B細(xì)胞發(fā)育過程中的關(guān)鍵基因。單細(xì)胞測(cè)序的聚類結(jié)果也顯示移植后早期階段（Day 7.5）再生的pro-B和large pre-B細(xì)胞與野生型小鼠天然的B細(xì)胞早期發(fā)育對(duì)應(yīng)類群類似。另外，誘導(dǎo)得到的成熟B細(xì)胞有著類似于野生型B細(xì)胞的BCR多樣性，更重要的是誘導(dǎo)得到的B細(xì)胞并未發(fā)現(xiàn)克隆性增殖，預(yù)示著極低的致瘤風(fēng)險(xiǎn)。在移植4-6周后，受體鼠便可分泌多種類型的抗體。T細(xì)胞依賴性抗原NP-CGG免疫處理后，受體鼠（無內(nèi)源B細(xì)胞的免疫缺陷鼠）也在初次免疫應(yīng)答和再次免疫應(yīng)答中表現(xiàn)良好，表現(xiàn)為積極的抗體分泌和高峰度抗原特異細(xì)胞與記憶B細(xì)胞。

相關(guān)研究得到中科院、科學(xué)技術(shù)部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、廣東省和廣州市等項(xiàng)目支持。

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廣州生物院實(shí)現(xiàn)多能干細(xì)胞定向分化再生B免疫譜系