12月17日，湖北洪山實(shí)驗(yàn)室、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院、生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院姚帆教授聯(lián)合美國(guó)得州大學(xué)MD Anderson Cancer Center的馬莉教授研究團(tuán)隊(duì)研究成果以“A targetable LIFR—NF-κB—LCN2 axis controls liver tumorigenesis and vulnerability to ferroptosis”為題于在Nature Communications在線(xiàn)發(fā)表。研究首次發(fā)現(xiàn)了肝癌中白血病抑制因子受體（leukemia inhibitory factor receptor，LIFR）的缺失激活NF-κB信號(hào)，進(jìn)而上調(diào)鐵螯合細(xì)胞因子LCN2，促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，并導(dǎo)致腫瘤對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)藥物的耐藥性.該研究為安全、有效地靶向鐵死亡治療腫瘤提供了新的策略。

眾所周知，肝臟在消化、解毒、免疫、造血 （主要在成人期以前）、儲(chǔ)存和代謝穩(wěn)態(tài)等諸多生物學(xué)功能中發(fā)揮了重要的作用，同時(shí)也受到眾多致病因素的影響。肝癌患者5年生存率普遍低于20%，不幸的是，肝癌對(duì)化療和放療都不敏感?，F(xiàn)階段，臨床中針對(duì)早期肝癌患者的治療方式多為手術(shù)切除和移植，但對(duì)于大量肝功能不佳的晚期患者，只能進(jìn)行系統(tǒng)性治療。索拉非尼（sorafenib）是經(jīng)FDA批準(zhǔn)并廣泛用于晚期肝癌治療的一線(xiàn)藥物，但僅能延長(zhǎng)患者3個(gè)月左右生存期。目前為止，其他靶向藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果并未獲得優(yōu)于索拉非尼的治療效果。近兩年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成抑制劑的治療方案在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)了喜人的效果，但這一增益現(xiàn)象僅在小部分病人中起作用。

早期的研究表明，鐵死亡在抑制腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用，然而靶向鐵死亡的臨床實(shí)踐還面臨著諸多局限。如何安全、高效地誘發(fā)腫瘤鐵死亡是制約鐵死亡誘導(dǎo)劑臨床應(yīng)用的關(guān)鍵。肝癌一線(xiàn)用藥索拉非尼誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的能力非常有限，卻能促進(jìn)癌細(xì)胞鐵死亡。但是，最近有報(bào)導(dǎo)指出多種癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑不敏感。因此，為了提高肝癌治療的效果，姚帆教授與美國(guó)得州大學(xué)MD Anderson Cancer Center的馬莉教授研究團(tuán)隊(duì)聚焦鐵死亡，尋找靶向鐵死亡，從而提高索拉非尼治療效應(yīng)的策略。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)靶向鐵死亡改善肝癌治療效果的新策略-肽度TIMEDOOLIFR通過(guò)調(diào)控LCN2的表達(dá)促進(jìn)肝細(xì)胞對(duì)鐵死亡信號(hào)響應(yīng)的機(jī)制模式圖

研究發(fā)現(xiàn)，在Lifr肝細(xì)胞特異性和可誘導(dǎo)的敲除小鼠模型中，Lifr的缺失促進(jìn)了肝癌的發(fā)生，并介導(dǎo)了對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)藥物的耐受。進(jìn)一步的分子機(jī)制表明，LIFR的缺失通過(guò)SHP1激活NF-κB信號(hào)通路，導(dǎo)致鐵螯合因子LCN2的上調(diào)，從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鐵離子的消耗，導(dǎo)致鐵死亡耐受，最終影響肝癌的進(jìn)展和治療響應(yīng)。值得注意的是，LCN2中和性抗體增強(qiáng)了索拉非尼對(duì)LIFR低表達(dá)（LCN2高表達(dá)）的肝癌PDX小鼠模型的鐵死亡和抗腫瘤效應(yīng)。因此，本項(xiàng)研究為肝癌的臨床治療提供了新的潛在生物標(biāo)志物和作用靶標(biāo)，為安全、有效地靶向鐵死亡提供了新的策略。

馬莉教授和姚帆教授分別為論文通訊作者和共同通訊作者，姚帆教授與鄧雅嵐博士為論文的第一作者和共同第一作者。近年來(lái)，姚帆教授課題組圍繞營(yíng)養(yǎng)與健康方向，利用CRISPR-Cas9激活型亞庫(kù)聯(lián)合小鼠腫瘤模型尋找提高腫瘤治療效果的潛在靶標(biāo)。在本工作的基礎(chǔ)上，后續(xù)研究將繼續(xù)深入探索針對(duì)肝癌臨床治療新方案的耐受機(jī)制。

【英文摘要】

The growing knowledge of ferroptosis has suggested the role and therapeutic potential of ferroptosis in cancer, but has not been translated into effective therapy. Liver cancer, primarily hepatocellular carcinoma (HCC), is highly lethal with limited treatment options. LIFR is frequently downregulated in HCC. Here, by studying hepatocyte-specific and inducible Lifr-knockout mice, we show that loss of Lifr promotes liver tumorigenesis and confers resistance to drug-induced ferroptosis. Mechanistically, loss of LIFR activates NF-κB signaling through SHP1, leading to upregulation of the iron-sequestering cytokine LCN2, which depletes iron and renders insensitivity to ferroptosis inducers. Notably, an LCN2-neutralizing antibody enhances the ferroptosis-inducing and anticancer effects of sorafenib on HCC patient-derived xenograft tumors with low LIFR expression and high LCN2 expression. Thus, anti-LCN2 therapy is a promising way to improve liver cancer treatment by targeting ferroptosis.

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-27452-9

來(lái)源：南湖新聞網(wǎng)