精神分裂癥是一種迄今病因未知的慢性腦部疾病，典型癥狀通常出現(xiàn)在成年早期，影響約全球1%的人口。在臨床上，精神分裂癥往往表現(xiàn)為癥狀各異的綜合征，涉及感知覺、思維、情感和行為等多方面的障礙以及精神活動的不協(xié)調?；颊咭话阋庾R清楚，智能基本正常，但部分患者在疾病過程中會出現(xiàn)認知功能的損害。

有跡象表明，精神分裂癥開始于早期發(fā)育階段，甚至在子宮內開始積累風險，但由于從倫理上獲取發(fā)育中的人腦組織是一個不可能完成的任務。因此，幾十年來，精神分裂癥相關的病理學開始時間表仍然只是推測性的。

此前的流行病學證據(jù)表明，產(chǎn)前壓力、產(chǎn)前饑餓、早期維生素D缺乏，以及母體的免疫系統(tǒng)弱都可能會增加精神分裂癥的風險。

近日，發(fā)表在精神病學領域頂級期刊Molecular Psychiatry（IF=15.992）上的一項研究中，來自美國康奈爾大學威爾康奈爾醫(yī)學院的研究團隊通過研究人源性“迷你大腦”發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥的風險可能早在大腦發(fā)育的前三個月就顯現(xiàn)出來了。該研究為理解精神分裂癥填補了一個重要的空白。

通常，精神分裂癥的癥狀出現(xiàn)在成年期，然而，研究人員此前對患者大腦的尸檢研究發(fā)現(xiàn)了腦室和皮層中存在明顯的差異。他們認為，這些差異可能發(fā)生在生命早期。

在這項研究中，研究人員利用21個來自精神分裂癥患者和健康志愿者的誘導多能干細胞（iPSC）在實驗室里培育出自成熟的3D大腦類器官（迷你大腦），以觀察在這一關鍵時期的神經(jīng)病理學。

迷你大腦概括了胎兒發(fā)育的轉錄組和表觀基因組，大概模擬了人腦發(fā)育的前三個月。通過單細胞RNA測序來比較21個類器官的基因表達，研究人員從患者干細胞生成的迷你大腦中發(fā)現(xiàn)有兩種對大腦發(fā)育至關重要的基因表達降低，一種是名為BRN2的基因表達調控因子，另一種是多效生長因子（PTN）。由于它們的表達降低，破壞了大腦的早期發(fā)育，也導致更多的腦細胞死亡。

研究人員發(fā)現(xiàn)，替換掉缺失的BRN2可以恢復類器官中的腦細胞功能。添加更多的PTN有助于降低腦細胞死亡水平。他們表示，如果未來的研究證實了這種聯(lián)系，將會帶來一種新的基因療法，以糾正腦細胞異常。

研究人員還利用迷你大腦研究了可能在精神分裂癥發(fā)展中起作用的特定細胞類型的作用。他們把重點放在內皮細胞上，內皮細胞排列在血管上，釋放被稱為細胞因子的免疫分子。

他們發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者衍生的迷你大腦在早期發(fā)育階段具有大量的內皮細胞，這會導致對感染的過度炎癥反應。

研究人員認為，這或許可以解釋懷孕期間母體感染與小鼠精神分裂癥之間的聯(lián)系。

該研究第一作者Michael Notaras博士說：“我們認為這項研究是在人體組織中提供的第一個證據(jù)，表明存在多種細胞特異性機制，并可能導致精神分裂癥的風險。這迫使我們重新思考疾病真正開始的時間，以及我們應該如何考慮開發(fā)下一代精神分裂癥治療方法。”

研究人員表示，這項技術還可以用于研究晚發(fā)型神經(jīng)精神疾病或神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ』蚝嗤㈩D?。┑脑缙诓±?。

參考資料：

[1]Schizophrenia is defined by cell-specific neuropathology and multiple neurodevelopmental mechanisms in patient-derived cerebral organoids

來源：中國生物技術網(wǎng)