1月10日，中國科協(xié)生命科學學會聯(lián)合體公布2021年度“中國生命科學十大進展”，清華大學饒子和院士團隊項目成果“新型冠狀病毒逃逸宿主天然免疫和抗病毒藥物的機制研究”入選。

中國科協(xié)生命科學學會聯(lián)合體自2015年起開展年度“中國生命科學十大進展”評選工作，已連續(xù)開展7年，旨在推動生命科學研究和技術創(chuàng)新，充分展示和宣傳我國生命科學領域的重大科技成果。2021年度入選的“中國生命科學十大進展”包括8個知識創(chuàng)新類和2個技術創(chuàng)新類項目成果，具有原創(chuàng)性突出、社會意義重大的特點。

新型冠狀病毒逃逸宿主天然免疫和抗病毒藥物的機制

新冠病毒肺炎疫情已持續(xù)兩年，不斷出現(xiàn)的突變株對發(fā)展廣譜藥物提出急迫需求。由病毒復制酶組成“轉(zhuǎn)錄復制復合體”，負責病毒轉(zhuǎn)錄復制的全過程，在各突變株中高度保守，是開發(fā)廣譜藥物的核心靶點。

清華大學饒子和院士、婁智勇教授課題組，在國際上首次發(fā)現(xiàn)和重構了新冠病毒轉(zhuǎn)錄復制機器的完整組成形式。以此為基礎，首次明確了病毒mRNA“加帽”成熟的關鍵酶分子，回答了冠狀病毒研究中近30年來懸而未決的問題，并且該分子在各突變株中高度保守，在人體中沒有同源物，為發(fā)展新型、安全的廣譜抗病毒藥物提供了全新靶點。同時，他們還首次發(fā)現(xiàn)病毒以“反式回溯”的方式對錯配堿基和抗病毒藥物進行“剔除”，闡明了瑞德西韋等藥物效果不良的分子機制，為優(yōu)化針對聚合酶的抗病毒藥物提供了關鍵科學依據(jù)。

以上研究成果分別發(fā)表于《細胞》雜志（Cell, 184(1):184-193; Cell, 184(13):3474-3485）。

新冠病毒轉(zhuǎn)錄復制復合體的mRNA加帽狀態(tài)與復制校正狀態(tài)圖

新聞來源：中國科協(xié)生命科學學會聯(lián)合體

http://www.culss.org.cn/index.php?m=content&c=index&a=show&catid=33&id=294

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附此項研究成果的介紹如下：

1. ?饒子和院士和婁智勇團隊揭示新冠病毒RNA“帽結(jié)構合成”分子機制

新冠病毒的mRNA需要一個獨特的“帽結(jié)構”（cap），幫助完成病毒蛋白質(zhì)翻譯、逃逸宿主先天免疫等生理過程。帽結(jié)構加工分為四步，即（1）由pppA-RNA生成ppA-RNA[cap(-2)]、（2）合成GpppA-RNA [cap(-1)]、（3）合成7MeGpppA-RNA[cap(0)]和（4）合成7MeGpppA2’OMe-RNA[cap(1)]。2021年1月7日，婁智勇研究員及饒子和院士團隊在《細胞》雜志（Cell）發(fā)表題為 “Cryo-EM Structure of an Extended SARS-CoV-2 Replication and Transcription Complex Reveals an Intermediate State in Cap Synthesis”(新冠病毒帽合成中間態(tài)轉(zhuǎn)錄復合體的冷凍電鏡結(jié)構)的研究文章，展示新冠病毒mRNA加帽第二步向第三步過渡過程的關鍵復合物cap(-1)’-RTC，解析其2.8埃的冷凍電鏡結(jié)構。該結(jié)構由nsp7-nsp8₂-nsp12-nsp13₂-RNA（E-RTC）和RNA單鏈結(jié)合蛋白nsp9組裝而成。nsp9通過其N端氨基酸與聚合酶nsp12上的核苷轉(zhuǎn)移酶（NiRAN）結(jié)構域結(jié)合，引導帽合成過程由第二步向第三步的過渡。隨后，進一步證實聚合酶nsp12的NiRAN結(jié)構域負責催化帽結(jié)構合成的第二步酶學反應，回答了冠狀病毒研究中近20年來懸而未決的問題，首次徹底明確了mRNA合成過程中全部的關鍵酶分子，為抗病毒藥物研發(fā)提供了新的靶點。這是由來自清華大學、上?？萍即髮W和武漢大學的研究人員共同展示的SARS-CoV-2“帽結(jié)構合成”的復合物結(jié)構快照。其中，清華大學婁智勇研究員、饒子和院士為通訊作者，基礎醫(yī)學系閆利明老師為第一作者。

SARS-CoV-2 mRNA“帽結(jié)構合成”復合物結(jié)構

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2. ?饒子和院士和婁智勇團隊發(fā)表合作研究成果闡明新冠病毒mRNA合成、基因組復制矯正和逃逸核苷類抗病毒藥物的分子機制

2021年5月24日，清華大學婁智勇研究員及饒子和院士團隊與上?？萍即髮W高巖副研究員合作在《細胞》雜志(Cell)發(fā)表研究論文“Coupling of N7-methyltransferase and 3′-5′exoribonuclease with SARS-CoV-2 polymerase reveals mechanisms for capping and proofreading”(新冠病毒N7甲基轉(zhuǎn)移酶和3′-5′核酸外切酶與聚合酶的復合體揭示RNA加帽和錯配矯正的分子機制)的研究論文，解析新冠病毒超分子蛋白質(zhì)機器“轉(zhuǎn)錄復制復合體”關鍵狀態(tài)的三維結(jié)構，揭示了病毒mRNA加帽（capping）、基因組復制矯正（proofreading）、逃逸核苷類抗病毒藥物的分子機制。mRNA的加帽和復制矯正，在新冠病毒的復制和轉(zhuǎn)錄過程中起著至關重要的作用。簡單來說，加帽指的是在病毒mRNA前端加上一個帽結(jié)構，可以增加mRNA的穩(wěn)定性，保證后續(xù)的蛋白翻譯；復制矯正則是利用轉(zhuǎn)錄復制復合體中的蛋白，快速處理復制過程中出現(xiàn)錯誤配對的堿基，隨時進行修正。這兩個機制，保證了新冠病毒可以相對準確地生產(chǎn)出所需的蛋白質(zhì)，也是病毒可以逃脫核苷類抗病毒藥物（如瑞德西韋）作用的關鍵。

鐘南山院士評論說，對這一機制展開的深入研究，將為今后發(fā)展廣譜、高效的抗冠狀病毒藥物提供關鍵的科學信息。

這是該團隊在新冠病毒轉(zhuǎn)錄復制復合體研究中，繼在《科學》(Science)、《細胞》（Cell）等期刊上連續(xù)發(fā)表4項成果后的又一重要工作。該成果也將對未來進一步優(yōu)化和發(fā)展新型核苷類抗病毒藥物提供關鍵的結(jié)構基礎。清華大學婁智勇研究員、饒子和院士和上?？萍即髮W的高巖副研究員為共同通訊作者，清華大學醫(yī)學院助理研究員閆利明博士、博士后楊云翔，以及博士生李明宇、張盈、鄭禮濤、葛基、黃雨岑、劉震宇為共同第一作者。

新冠病毒復制矯正的反式回溯（in trans backtracking）機制

基于Cap（0）-RTC的三維機構，闡明了新冠病毒加帽和復制矯正的分子機制

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來源：清華大學醫(yī)學院