1月10日，中國科協(xié)生命科學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合體公布2021年度“中國生命科學(xué)十大進(jìn)展”，清華大學(xué)饒子和院士團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目成果“新型冠狀病毒逃逸宿主天然免疫和抗病毒藥物的機(jī)制研究”入選。

中國科協(xié)生命科學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合體自2015年起開展年度“中國生命科學(xué)十大進(jìn)展”評(píng)選工作，已連續(xù)開展7年，旨在推動(dòng)生命科學(xué)研究和技術(shù)創(chuàng)新，充分展示和宣傳我國生命科學(xué)領(lǐng)域的重大科技成果。2021年度入選的“中國生命科學(xué)十大進(jìn)展”包括8個(gè)知識(shí)創(chuàng)新類和2個(gè)技術(shù)創(chuàng)新類項(xiàng)目成果，具有原創(chuàng)性突出、社會(huì)意義重大的特點(diǎn)。

新型冠狀病毒逃逸宿主天然免疫和抗病毒藥物的機(jī)制

新冠病毒肺炎疫情已持續(xù)兩年，不斷出現(xiàn)的突變株對(duì)發(fā)展廣譜藥物提出急迫需求。由病毒復(fù)制酶組成“轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)合體”，負(fù)責(zé)病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制的全過程，在各突變株中高度保守，是開發(fā)廣譜藥物的核心靶點(diǎn)。

清華大學(xué)饒子和院士、婁智勇教授課題組，在國際上首次發(fā)現(xiàn)和重構(gòu)了新冠病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制機(jī)器的完整組成形式。以此為基礎(chǔ)，首次明確了病毒mRNA“加帽”成熟的關(guān)鍵酶分子，回答了冠狀病毒研究中近30年來懸而未決的問題，并且該分子在各突變株中高度保守，在人體中沒有同源物，為發(fā)展新型、安全的廣譜抗病毒藥物提供了全新靶點(diǎn)。同時(shí)，他們還首次發(fā)現(xiàn)病毒以“反式回溯”的方式對(duì)錯(cuò)配堿基和抗病毒藥物進(jìn)行“剔除”，闡明了瑞德西韋等藥物效果不良的分子機(jī)制，為優(yōu)化針對(duì)聚合酶的抗病毒藥物提供了關(guān)鍵科學(xué)依據(jù)。

以上研究成果分別發(fā)表于《細(xì)胞》雜志（Cell, 184(1):184-193; Cell, 184(13):3474-3485）。

新冠病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)合體的mRNA加帽狀態(tài)與復(fù)制校正狀態(tài)圖

新聞來源：中國科協(xié)生命科學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合體

http://www.culss.org.cn/index.php?m=content&c=index&a=show&catid=33&id=294

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附此項(xiàng)研究成果的介紹如下：

1. ?饒子和院士和婁智勇團(tuán)隊(duì)揭示新冠病毒RNA“帽結(jié)構(gòu)合成”分子機(jī)制

新冠病毒的mRNA需要一個(gè)獨(dú)特的“帽結(jié)構(gòu)”（cap），幫助完成病毒蛋白質(zhì)翻譯、逃逸宿主先天免疫等生理過程。帽結(jié)構(gòu)加工分為四步，即（1）由pppA-RNA生成ppA-RNA[cap(-2)]、（2）合成GpppA-RNA [cap(-1)]、（3）合成7MeGpppA-RNA[cap(0)]和（4）合成7MeGpppA2’OMe-RNA[cap(1)]。2021年1月7日，婁智勇研究員及饒子和院士團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》雜志（Cell）發(fā)表題為 “Cryo-EM Structure of an Extended SARS-CoV-2 Replication and Transcription Complex Reveals an Intermediate State in Cap Synthesis”(新冠病毒帽合成中間態(tài)轉(zhuǎn)錄復(fù)合體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu))的研究文章，展示新冠病毒mRNA加帽第二步向第三步過渡過程的關(guān)鍵復(fù)合物cap(-1)’-RTC，解析其2.8埃的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)由nsp7-nsp8₂-nsp12-nsp13₂-RNA（E-RTC）和RNA單鏈結(jié)合蛋白nsp9組裝而成。nsp9通過其N端氨基酸與聚合酶nsp12上的核苷轉(zhuǎn)移酶（NiRAN）結(jié)構(gòu)域結(jié)合，引導(dǎo)帽合成過程由第二步向第三步的過渡。隨后，進(jìn)一步證實(shí)聚合酶nsp12的NiRAN結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)催化帽結(jié)構(gòu)合成的第二步酶學(xué)反應(yīng)，回答了冠狀病毒研究中近20年來懸而未決的問題，首次徹底明確了mRNA合成過程中全部的關(guān)鍵酶分子，為抗病毒藥物研發(fā)提供了新的靶點(diǎn)。這是由來自清華大學(xué)、上?？萍即髮W(xué)和武漢大學(xué)的研究人員共同展示的SARS-CoV-2“帽結(jié)構(gòu)合成”的復(fù)合物結(jié)構(gòu)快照。其中，清華大學(xué)婁智勇研究員、饒子和院士為通訊作者，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系閆利明老師為第一作者。

SARS-CoV-2 mRNA“帽結(jié)構(gòu)合成”復(fù)合物結(jié)構(gòu)

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2. ?饒子和院士和婁智勇團(tuán)隊(duì)發(fā)表合作研究成果闡明新冠病毒mRNA合成、基因組復(fù)制矯正和逃逸核苷類抗病毒藥物的分子機(jī)制

2021年5月24日，清華大學(xué)婁智勇研究員及饒子和院士團(tuán)隊(duì)與上?？萍即髮W(xué)高巖副研究員合作在《細(xì)胞》雜志(Cell)發(fā)表研究論文“Coupling of N7-methyltransferase and 3′-5′exoribonuclease with SARS-CoV-2 polymerase reveals mechanisms for capping and proofreading”(新冠病毒N7甲基轉(zhuǎn)移酶和3′-5′核酸外切酶與聚合酶的復(fù)合體揭示RNA加帽和錯(cuò)配矯正的分子機(jī)制)的研究論文，解析新冠病毒超分子蛋白質(zhì)機(jī)器“轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)合體”關(guān)鍵狀態(tài)的三維結(jié)構(gòu)，揭示了病毒mRNA加帽（capping）、基因組復(fù)制矯正（proofreading）、逃逸核苷類抗病毒藥物的分子機(jī)制。mRNA的加帽和復(fù)制矯正，在新冠病毒的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程中起著至關(guān)重要的作用。簡單來說，加帽指的是在病毒mRNA前端加上一個(gè)帽結(jié)構(gòu)，可以增加mRNA的穩(wěn)定性，保證后續(xù)的蛋白翻譯；復(fù)制矯正則是利用轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)合體中的蛋白，快速處理復(fù)制過程中出現(xiàn)錯(cuò)誤配對(duì)的堿基，隨時(shí)進(jìn)行修正。這兩個(gè)機(jī)制，保證了新冠病毒可以相對(duì)準(zhǔn)確地生產(chǎn)出所需的蛋白質(zhì)，也是病毒可以逃脫核苷類抗病毒藥物（如瑞德西韋）作用的關(guān)鍵。

鐘南山院士評(píng)論說，對(duì)這一機(jī)制展開的深入研究，將為今后發(fā)展廣譜、高效的抗冠狀病毒藥物提供關(guān)鍵的科學(xué)信息。

這是該團(tuán)隊(duì)在新冠病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)合體研究中，繼在《科學(xué)》(Science)、《細(xì)胞》（Cell）等期刊上連續(xù)發(fā)表4項(xiàng)成果后的又一重要工作。該成果也將對(duì)未來進(jìn)一步優(yōu)化和發(fā)展新型核苷類抗病毒藥物提供關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。清華大學(xué)婁智勇研究員、饒子和院士和上?？萍即髮W(xué)的高巖副研究員為共同通訊作者，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理研究員閆利明博士、博士后楊云翔，以及博士生李明宇、張盈、鄭禮濤、葛基、黃雨岑、劉震宇為共同第一作者。

新冠病毒復(fù)制矯正的反式回溯（in trans backtracking）機(jī)制

基于Cap（0）-RTC的三維機(jī)構(gòu)，闡明了新冠病毒加帽和復(fù)制矯正的分子機(jī)制

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來源：清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院