通過(guò)高精度的觀察卵巢血管，中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)生物學(xué)院張華教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次證明，生長(zhǎng)卵泡及其衍生結(jié)構(gòu)黃體是成年卵巢血管新生的發(fā)生中心。1月12日該團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《科學(xué)—進(jìn)展》（Science Advances）上的發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)雌性小鼠生殖壽命，也為延緩雌性動(dòng)物的卵巢衰老提供了新方法。

女性衰老與生殖衰老引發(fā)了諸多健康問(wèn)題及社會(huì)問(wèn)題。卵巢血管在女性生育旺盛期不斷的新生，為卵巢提供營(yíng)養(yǎng)、激素以保證正常的排卵和內(nèi)分泌。但同時(shí)，血管所帶來(lái)的激素等信號(hào)分子也不斷使得卵巢中卵母細(xì)胞消耗。由于卵母細(xì)胞是有限的，這最終導(dǎo)致了卵巢的衰老以及人類女性在50歲左右絕經(jīng)的發(fā)生。

盡管卵巢中獨(dú)特的生理性血管新生現(xiàn)象很早為人所知，但其發(fā)育模式、相關(guān)調(diào)控機(jī)理及其是否在卵巢衰老發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮作用，目前近乎未知。

張華團(tuán)隊(duì)利用了先進(jìn)的器官成像技術(shù)，將帶有熒光標(biāo)記的小鼠卵巢進(jìn)行透明化，從而成像揭示了生長(zhǎng)卵泡及其衍生結(jié)構(gòu)黃體是成年卵巢血管新生的發(fā)生中心。他們還找到了應(yīng)用血管新生抑制藥物Axitinib暫停卵巢發(fā)育的方法，最終達(dá)到了延長(zhǎng)雌性小鼠生殖壽命的目的。

三維高分辨器官成像揭示成年卵巢血管網(wǎng)絡(luò)宏觀及精細(xì)結(jié)構(gòu) 張華供圖

張華團(tuán)隊(duì)利用內(nèi)源熒光報(bào)告小鼠高保真的特性，結(jié)合組織透明化技術(shù)以及高分辨成像技術(shù)，構(gòu)建了在器官尺度下達(dá)到單細(xì)胞分辨率的卵巢組織3D成像系統(tǒng)。利用該系統(tǒng)，對(duì)成年卵巢的血管系統(tǒng)進(jìn)行了3D重構(gòu)解析，并證實(shí)了生長(zhǎng)卵泡及其衍生結(jié)構(gòu)黃體是成年卵巢血管新生的發(fā)生中心。

卵巢透明化及熒光成像圖 張華供圖

借助于體外活體成像結(jié)合熒光卵泡培養(yǎng)系統(tǒng)，此項(xiàng)研究揭示了在卵泡發(fā)育過(guò)程中，活躍的血管新生遵循尖端細(xì)胞引導(dǎo)以及套疊兩種血管新生發(fā)育模式完成卵泡血管網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。而通過(guò)在體卵泡移植手段，研究證實(shí)了單個(gè)生長(zhǎng)卵泡通過(guò)其膜層內(nèi)部活躍的血管新生構(gòu)建了相對(duì)獨(dú)立的卵泡血管網(wǎng)絡(luò)，并且卵泡血管網(wǎng)伴隨著卵泡功能的終止（閉鎖或排卵）而被徹底清除。上述機(jī)制研究揭示了成年卵巢中血管新生的獨(dú)特發(fā)生模式，并提示了卵巢中卵泡周期募集過(guò)程中進(jìn)行優(yōu)勢(shì)選擇的可能結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

基于機(jī)制研究中所揭示的生長(zhǎng)卵泡是成年卵巢血管新生的發(fā)生中心這一模式特征，該研究進(jìn)一步地探索了抑制卵巢血管新生對(duì)延緩雌性卵泡發(fā)育的可能性。

通過(guò)對(duì)小鼠腹腔注射合適劑量的血管新生抑制藥物Axitinib，可有效地抑制不同年齡小鼠的成年卵巢血管新生并對(duì)基礎(chǔ)血管網(wǎng)絡(luò)無(wú)明顯影響。并且，卵巢血管新生的抑制，明顯地達(dá)到了減緩卵巢生殖儲(chǔ)備消耗的目的。

機(jī)制研究表明，適當(dāng)抑制成年卵巢血管新生可暫停卵巢發(fā)育，從而延長(zhǎng)卵巢中生長(zhǎng)卵泡的壽命并降低卵巢中原始卵泡的激活率，最終達(dá)到推遲卵巢衰老的目的。

在充分揭示相關(guān)機(jī)制的基礎(chǔ)上，相關(guān)研究檢測(cè)了抑制卵巢血管新生對(duì)雌性小鼠生殖能力的長(zhǎng)期影響。結(jié)果表明，給予雌性中年小鼠（7月齡）一個(gè)月的Axitinib處理，可使得雌性小鼠生育壽命延長(zhǎng)約20%，并且顯著改善被處理小鼠老年期的激素狀態(tài)，使其維持于壯年水平。

研究得到科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國(guó)家基金委面上項(xiàng)目等資助。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/sciadv.abi8683

來(lái)源：《科學(xué)進(jìn)展》