2月3日，中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所劉星課題組在《Nature》發(fā)表題為“Streptococcal pyrogenic exotoxin B cleaves GSDMA and triggers pyroptosis”的研究論文，首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道化膿鏈球菌GAS毒力因子SpeB通過(guò)切割激活GSDMA觸發(fā)皮膚上皮細(xì)胞焦亡并抑制其系統(tǒng)性感染。

　　A族鏈球菌（Group A streptococcus，GAS），又稱(chēng)化膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes），是自然界廣泛存在的一種強(qiáng)毒力致病菌，可通過(guò)宿主皮膚及呼吸道黏膜感染并引發(fā)多種疾病，包括猩紅熱、丹毒、致命壞死性筋膜炎、中毒性休克及膿毒癥等[1, 2]。全球每年約有7億人受其感染（50多萬(wàn)死于中重度感染）。GAS的皮膚定植及侵襲能力與其分泌的毒力因子密切相關(guān)，其中關(guān)鍵毒力因子之一是鏈球菌熱原外毒素B（streptococcal pyrogenic exotoxin B，SpeB）[3]。GAS感染后臨床嚴(yán)重程度與其SpeB表達(dá)量呈顯著負(fù)相關(guān)，但之中具體分子機(jī)理尚不清晰。

　　為探究SpeB在GAS侵襲性感染中功能，研究人員首先利用GAS小鼠皮膚感染模型，比較野生型及不同毒力因子缺失GAS菌株致病能力。結(jié)果顯示，相比于野生型及其它毒力因子缺失菌株感染后出現(xiàn)的嚴(yán)重化膿和壞死性病變，SpeB缺失GAS菌株感染后感染部位未觀察明顯皮膚潰爛且中性粒細(xì)胞明顯減少；同時(shí)小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的系統(tǒng)性感染和死亡。利用原代皮膚角質(zhì)細(xì)胞GAS感染實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相比于其他菌株，GAS SpeB的缺失使其喪失誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡樣細(xì)胞死亡的功能，并促進(jìn)其系統(tǒng)性感染。在此基礎(chǔ)上，研究人員利用CRISPR/Cas9全基因組敲除篩選平臺(tái)，篩選鑒定出SpeB誘發(fā)皮膚上皮細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵蛋白：GSDMA—炎性細(xì)胞死亡（焦亡）關(guān)鍵執(zhí)行者Gasdermins家族成員之一[4, 5]。進(jìn)一步，研究人員從分子層面詳細(xì)解析了SpeB激活GSDMA機(jī)制：1）SpeB特異性剪切GSDMA（而非Gasdermins家族其它成員），產(chǎn)生約27kDa的N-末端片段并誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡；2）Edman測(cè)序和質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)SpeB切割GSDMA第246位氨基酸；胞內(nèi)導(dǎo)入體外純化的GSDMA 1-246aa片段可直接誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡；3）脂膜試紙條和脂質(zhì)體結(jié)合實(shí)驗(yàn)揭示GSDMA 1-246aa能夠與細(xì)胞膜磷脂以及含有相應(yīng)磷脂的脂質(zhì)體結(jié)合；脂質(zhì)體泄漏實(shí)驗(yàn)證明GSDMA 1-246aa能夠在特定脂質(zhì)體上成孔；4）序列比對(duì)結(jié)果顯示該剪切位點(diǎn)在小鼠Gsdma1中保守；SpeB誘導(dǎo)的Gsdma1切割可誘發(fā)小鼠上皮細(xì)胞焦亡；5）小鼠GAS感染部位可檢測(cè)到Gsdma1剪切；相比于野生型小鼠，Gsdma1的敲除使其對(duì)GAS感染更加敏感。

（示意圖繪制：Yu He）

　　綜上，該研究首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道皮膚上皮細(xì)胞（KCs，寶船）表達(dá)的GSDMA分子（火炮）既作為外源病原感受器識(shí)別化膿鏈球菌（GAS，海盜船）毒力因子SpeB（鉤鎖），同時(shí)作為免疫效應(yīng)器在細(xì)胞膜上打孔（炮筒），釋放炎性因子（炮火）引起細(xì)胞焦亡及皮膚化膿壞死性病變，以控制病原菌進(jìn)一步系統(tǒng)性感染。該研究同時(shí)揭示了機(jī)體免疫防御應(yīng)答中的一種新型機(jī)制：單一蛋白（GSDMA）同時(shí)作為病原菌感受器和宿主效應(yīng)因子，也為由如化膿鏈球菌等致病菌感染引起的相關(guān)疾病的臨床治療提供了新靶點(diǎn)和新思路。

　　全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-04384-4

　　參考文獻(xiàn)

　　1.??? Aziz, R.K. and M. Kotb, Rise and persistence of global M1T1 clone of Streptococcus pyogenes. Emerg Infect Dis, 2008. 14(10): p. 1511-7.

　　2.??? Cleary, P.P., et al., Clonal basis for resurgence of serious Streptococcus pyogenes disease in the 1980s. Lancet, 1992. 339(8792): p. 518-21.

　　3.??? Sumby, P., et al., Evolutionary origin and emergence of a highly successful clone of serotype M1 group a Streptococcus involved multiple horizontal gene transfer events. J Infect Dis, 2005. 192(5): p. 771-82.

　　4.??? Broz, P., P. Pelegrin, and F. Shao, The gasdermins, a protein family executing cell death and inflammation. Nat Rev Immunol, 2020. 20(3): p. 143-157.

　　5.??? Liu, X., et al., Channelling inflammation: gasdermins in physiology and disease. Nat Rev Drug Discov, 2021. 20(5): p. 384-405.

來(lái)源：中科院