中山大學腫瘤防治中心徐瑞華團隊發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌細胞鉑類耐藥的新策略

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2022年2月28日，信號轉(zhuǎn)導和靶向治療雜志（Signal Transduction and Targeted Therapy）在線發(fā)表了中山大學腫瘤防治中心的研究成果“磷酸化NFS1通過抑制多種細胞死亡形式降低結(jié)直腸癌對奧沙利鉑的化療敏感性”（請點擊文末閱讀原文查看）。徐瑞華教授、邱妙珍副主任醫(yī)師、鞠懷強研究員為本文共同通訊作者，林進飛博士研究生為第一作者。

該研究發(fā)現(xiàn)了結(jié)直腸癌細胞對奧沙利鉑耐藥的新機制，鐵硫（Iron-sulfur, Fe-S）簇合成酶半胱氨酸脫硫酶（Cysteine desulfurase, NFS1）依賴其Ser293磷酸化水平抑制結(jié)直腸癌細胞發(fā)生多種細胞死亡（PANoptosis），進而降低腸癌對鉑類的敏感性，半胱氨酸脫硫酶缺失可增敏腸癌細胞對奧沙利鉑的敏感性。

中山大學腫瘤防治中心徐瑞華團隊發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌細胞鉑類耐藥的新策略-肽度TIMEDOO

含奧沙利鉑化療方案是晚期結(jié)直腸癌患者最常用的方案，化療耐藥是治療失敗的主要原因。因此，迫切需要揭示耐藥機制，尋求有效的干預策略來提高化療敏感性，進而改善結(jié)直腸癌患者的生存和預后。

代謝重編程是腫瘤細胞的重要特征，腫瘤細胞依賴重編程的代謝活動以適應其無限制的增殖和發(fā)展，該特征可用于腫瘤的診斷、監(jiān)測和治療。越來越多的研究表明，針對代謝途徑的多種抑制劑能夠抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展并且已進入臨床試驗階段。代謝酶在代謝重編程中發(fā)揮著不可或缺的作用，其異常表達或活性與腫瘤發(fā)生、進展及化學敏感性密切相關(guān)，靶向和抑制這些代謝酶可用以提高腫瘤細胞的化學敏感性。鐵硫簇代謝參與多種細胞生物學過程，包括鐵穩(wěn)態(tài)、能量代謝和脂質(zhì)生物合成等。鐵硫簇代謝在結(jié)直腸癌化療敏感性中的作用和機制仍有待闡明。

該研究利用CRISPR-Cas9代謝酶基因敲除文庫體內(nèi)篩選影響結(jié)直腸癌細胞奧沙利鉑化療敏感性的代謝酶基因，發(fā)現(xiàn)半胱氨酸脫硫酶基因在奧沙利鉑處理組明顯增加；體內(nèi)、外實驗顯示，半胱氨酸脫硫酶缺失明顯增加結(jié)直腸癌細胞對奧沙利鉑的敏感性。

研究人員進一步開展機制研究，發(fā)現(xiàn)敲降半胱氨酸脫硫酶增強鉑類化療藥介導的氧化應激壓力，誘導結(jié)直腸癌細胞同時發(fā)生多種細胞死亡（PANoptosis），包括細胞凋亡、細胞壞死性凋亡、細胞焦亡和鐵死亡。同時，鉑類藥物處理能明顯增加半胱氨酸脫硫酶蛋白絲氨酸磷酸化修飾水平，進一步實驗發(fā)現(xiàn)半胱氨酸脫硫酶受轉(zhuǎn)錄因子MYC的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，并依賴其Ser293磷酸化水平抑制結(jié)直腸癌細胞發(fā)生多種細胞死亡。研究團隊對結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中半胱氨酸脫硫酶表達水平和臨床指標進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)高表達半胱氨酸脫硫酶的患者對奧沙利鉑有效率低、預后差。