葉酸是B族維生素的一種，孕期補充葉酸已成為共識。那么，葉酸是不是補充得越多越好？近日，上海海洋大學水產(chǎn)與生命學院副教授祖堯團隊研究發(fā)現(xiàn)，其答案是否定的。

通過斑馬魚研究，作者發(fā)現(xiàn)葉酸攝入不足或過量補充均可能導致胚胎心臟發(fā)育異常。它首次闡明了葉酸對早期心臟發(fā)育的作用機制，為葉酸的合理補充的劑量提供了科學依據(jù)，并為葉酸代謝的研究提供了一種新的生物學模型。相關研究發(fā)表于《生物學》期刊。

“發(fā)光斑馬魚”揭示發(fā)育異常

葉酸代謝如何影響胚胎心臟的發(fā)育呢？為了找到答案，研究團隊選用模式生物斑馬魚模擬人類胎兒在母體環(huán)境的發(fā)育來開展實驗，它們具有生長周期短、產(chǎn)卵量大、胚胎透明等優(yōu)點。

作為這項研究的一大利器，作者采用了一種帶有特殊帶熒光的“發(fā)光斑馬魚”觀察葉酸處理胚胎的發(fā)育全過程。在顯微鏡特定激發(fā)光下，這種斑馬魚心血管內(nèi)皮細胞呈現(xiàn)紅色熒光，心肌細胞呈現(xiàn)綠色熒光。

“特異性標記的熒光可以幫助我們更加清晰且直觀地看到器官發(fā)育的情況?！闭撐牡谝蛔髡?、上海海洋大學水產(chǎn)與生命學院碩士研究生韓旭暉對《中國科學報》說。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，在斑馬魚出生三天后葉酸拮抗劑組（即葉酸代謝受抑制）發(fā)生了異常的心臟環(huán)化，而葉酸過多的實驗組斑馬魚胚胎的心房和心室拉長。團隊得出實驗結果，即葉酸缺乏和過量都能引起斑馬魚胚胎的心臟發(fā)育異常。

正常心臟和葉酸補充過多導致的心臟發(fā)育畸形 作者供圖

“基因剪刀”助力挖掘代謝奧秘

“除了葉酸攝入量不足，機體葉酸缺乏還受到遺傳因素影響?！弊鎴蛳颉吨袊茖W報》解釋，“不同的亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因型，會造成不同群體間葉酸代謝存在差異。”

據(jù)介紹，人類MTHFR基因是葉酸還原酶合成的關鍵基因，當該基因出現(xiàn)異常時，葉酸在人體內(nèi)就不能被還原為活性葉酸從而被細胞利用，這是時就可能需要人為補充活性葉酸制劑，以規(guī)避MTHFR酶的影響。

“比如亞洲人群中存在乳糖不耐受的情況，這些人群喝牛奶后會因為缺少乳糖水解酶使乳糖不能被分解吸收，從而導致腹瀉，他們就可以喝酸奶或已經(jīng)去除乳糖的牛奶，規(guī)避掉乳糖水解酶不足導致的影響?！弊鎴驅Ρ日f，“同理，葉酸代謝異常的人群無法足量代謝日常食物中獲取的葉酸，可能就需要額外攝入已經(jīng)被還原的活性葉酸制劑?！?/p>

她表示，人群中MTHFR缺陷通常有兩種類型C677T和A1298C，即該基因的第677堿基位點從正常的C突變?yōu)門，第1298堿基位點從正常的A突變?yōu)镃，而第一種突變類型在人群中出現(xiàn)的概率更大，且對葉酸還原酶合成的影響更大。在DNA雙鏈中，CC型人群為正常葉酸代謝人群；一個位點突變的CT型人群葉酸還原酶的合成效率下降了15%-30%，葉酸代謝能力較差；而兩個位點全部突變的TT型人群葉酸還原酶的合成效率相較于正常人下降了30%-80%，葉酸代謝能力很差。

如何還原遺傳缺陷導致的葉酸代謝異常呢？祖堯和團隊希望在斑馬魚身上找到答案。他們利用長期從事的“基因剪刀”技術CRISPR，對MTHFR基因堿基序列進行精準打靶編輯。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，與正常的斑馬魚胚胎相比，缺少Mthfr酶的斑馬魚胚胎顯示出異常的心臟發(fā)育，這種異常類似于葉酸代謝異常的心包腔水腫和異常的心臟環(huán)化。他們根據(jù)原位雜交實驗等還發(fā)現(xiàn)了幾種與心臟發(fā)育密切相關的基因（hand2、gata4、nppa等）表達發(fā)生了變化。這些發(fā)現(xiàn)將為今后進一步闡述葉酸代謝對心臟發(fā)育的影響提供新的思路。

“學術領域重點關注葉酸不足對生物體發(fā)育造成的影響，通常忽略了葉酸過量補充對生物造成的影響。”論文多位審稿人表示，這項工作全面闡述了葉酸過量代謝對下游代謝通路的影響，并首次發(fā)現(xiàn)了葉酸代謝異常會對一些基因的甲基化造成影響，對葉酸盲目過量補充存在的風險提供了科學依據(jù)。

祖堯副 受訪者供圖

準爸媽都應科學補葉酸

現(xiàn)在的一個趨勢是，幾乎所有備孕者和懷孕者都要補充葉酸，是否需要這樣呢？

祖堯也鼓勵這樣做。她表示，胎兒發(fā)育初期，細胞分裂速度極快，快速的細胞分裂依賴大量的葉酸參與。當葉酸不能被正常補充并被加以利用，由于細胞分裂速度慢而導致的器官發(fā)育缺陷是不能被后期彌補的，很容易導致各類先天畸形。

“即便是正常葉酸代謝人群，在沒有額外補充葉酸的情況下，胎兒的發(fā)育也可能出現(xiàn)不足?！彼f，但需要注意的是，過量補充葉酸存在導致代謝紊亂風險。因此，孕前建議檢查自己的MTHFR分型，嚴格遵照醫(yī)囑，精確劑量補充葉酸。

孕期可多吃含B族微生物的食物 受訪者供圖

目前醫(yī)學界認為，胎兒在發(fā)育初期補充葉酸是十分必要的，但鼓勵從備孕期到分娩（0-40周）都應該全程補充葉酸，備孕期、孕早期、孕中晚期葉酸補充逐漸減少，具體劑量仍需根據(jù)自身情況遵醫(yī)囑調(diào)整。

除了準媽媽，祖堯向本報表示，備孕中男性也應當補充葉酸。男性也應當明確自己的MTHFR分型。她表示，根據(jù)遺傳學規(guī)律， 通常情況下MTHFR突變存在一定概率會遺傳給下一代，這將有助于醫(yī)生評估葉酸補充劑量。男性補充葉酸會提高精子質量，應當在備孕前三個月內(nèi)積極遵照醫(yī)囑補充葉酸，這有利于后續(xù)胎兒的發(fā)育。

相關論文信息：https://doi.org/10.3390/biology11010028

來源：中國科學報