乳腺癌是全世界女性發(fā)病率最高的腫瘤疾病。免疫治療，特別是以PD-1、PD-L1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI），作為近年來(lái)新興的一種治療手段，在包括黑色素瘤和肺癌等實(shí)體瘤病人中獲得良好療效，顯示出巨大的潛力。然而在乳腺癌，特別是惡性程度高的三陰性乳腺癌，ICI治療的獲益人群占比卻很少，說(shuō)明乳腺癌腫瘤微環(huán)境中存在其它免疫抑制分子，限制免疫治療的療效。探尋乳腺癌發(fā)生中免疫逃逸的新機(jī)制，將為我們理解乳腺癌對(duì)ICI的天然耐藥，尋找新的治療靶點(diǎn)，擴(kuò)大獲益人群有重要意義。

Jagged1是Notch通路中的重要配體，在30%左右的乳腺癌患者中高表達(dá)，與患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)。但其在乳腺腫瘤發(fā)生中的功能及是否參與免疫逃逸尚未有報(bào)道。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭撼球團(tuán)隊(duì)與普林斯頓大學(xué)康毅濱（Yibin Kang）教授、復(fù)旦大學(xué)邵志敏、江一舟教授合作，確認(rèn)了Jagged1參與腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)，從而幫助乳腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。該研究成果以”Tumor-derived Jagged1 promotes cancer progression through immune evasion”為題發(fā)表在3月8號(hào)新一期《細(xì)胞報(bào)道》（Cell Reports）雜志上。

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了組織特異的Jagged1過(guò)表達(dá)和敲除小鼠模型，并利用多種乳腺癌自發(fā)成瘤小鼠模型。Jagged1組織特異性過(guò)表達(dá)能夠促進(jìn)乳腺癌的生長(zhǎng)，而Jagged1的敲除則使得小鼠腫瘤負(fù)擔(dān)降低至野生型小鼠的1/10。同時(shí)，Jagged1也對(duì)乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。Jagged1表達(dá)缺失后，腫瘤肺轉(zhuǎn)移能力顯著下降。利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)分析腫瘤免疫微環(huán)境發(fā)現(xiàn)，Jagged1過(guò)表達(dá)的腫瘤組織中浸潤(rùn)了大量的巨噬細(xì)胞。同時(shí)，T細(xì)胞，特別是CD8陽(yáng)性的殺傷性T細(xì)胞浸潤(rùn)則明顯較少。通過(guò)一系列體內(nèi)免疫細(xì)胞消除實(shí)驗(yàn)和體外細(xì)胞遷移、殺傷等實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的Jagged1通過(guò)激活Notch信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)和分泌細(xì)胞因子IL6以及WISP1，幫助招募巨噬細(xì)胞。這些被腫瘤細(xì)胞“教育”后的巨噬細(xì)胞也分泌大量細(xì)胞因子和胞外蛋白，從而抑制殺傷性T細(xì)胞的增殖，并上調(diào)T細(xì)胞上免疫檢查點(diǎn)受體——PD-1，最終幫助腫瘤細(xì)胞逃逸T細(xì)胞的殺傷，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)（圖1）。臨床前小鼠治療實(shí)驗(yàn)顯示，聯(lián)合應(yīng)用Notch抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1中和抗體）能顯著提高抑制多種腫瘤模型生長(zhǎng)，提示這可能是一種有價(jià)值的新型聯(lián)合免疫療法。

圖1：Jagged1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸

綜上所述，該研究證明了Jagged1促進(jìn)免疫逃逸驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)，并可作為潛在的免疫治療靶點(diǎn)，聯(lián)合傳統(tǒng)PD-1單抗等藥物用于腫瘤治療。研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于腫瘤微環(huán)境與耐藥研究。之前發(fā)表的結(jié)果表明，Jagged1可促進(jìn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移化療耐藥。在骨微環(huán)境中，Jagged1主要介導(dǎo)骨轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞、破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的互作(Sethi et al., 2011; Zheng et al., 2017)。而當(dāng)前的論文表明，在原發(fā)灶中，Jagged1則調(diào)控腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的互作。因而，Jagged1可能屬于一類少見(jiàn)的致癌因子，其功能雖然在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中不同，但對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥都起著不可替代的作用。針對(duì)Jagged1，發(fā)展高效、特異的小分子抑制劑或單抗，并應(yīng)用于目前ICI耐受的病人，可能獲得意想不到的效果。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭撼球研究員為本文主要通訊作者（lead contact）。美國(guó)普林斯頓大學(xué)康毅濱教授以及復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院邵志敏教授是本文的共同通訊作者。清華大學(xué)生命聯(lián)合中心博士生孟晶晶為本文第一作者。本項(xiàng)目得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)以及清華-北大生命聯(lián)合中心的資助。

論文原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00225-X2

參考文獻(xiàn)：

Sethi et al., Tumor-Derived Jagged1 Promotes Osteolytic Bone Metastasis of Breast Cancer by Engaging Notch Signaling in Bone Cells. Cancer Cell (2011)19, 192-205.

Zheng, H. et al., Therapeutic Antibody Targeting Tumor- and Osteoblastic Niche-Derived Jagged1 Sensitizes Bone Metastasis to Chemotherapy. Cancer Cell (2017) 32, 731-747.e736.

Meng et al., Tumor-derived Jagged1 promotes cancer progression through immune evasion, Cell Reports (2022), https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110492

來(lái)源：清華大學(xué)