阿爾茲海默癥(AD)是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病之一，65歲以上的老年人中患病率通常為10%，85歲以上人群中患病率約為50%，目前還沒(méi)有有效治療阿爾茲海默癥的方法。

正常衰老過(guò)程中的認(rèn)知能力會(huì)下降，盡管老年人經(jīng)?；?a target="_blank" href="http://www.fqxs.cn/tag/%e9%98%bf%e5%b0%94%e5%85%b9%e6%b5%b7%e9%bb%98%e7%97%87" title="View all posts in 阿爾茲海默癥">阿爾茲海默癥，但它并不是正常衰老的一部分，目前還不清楚導(dǎo)致阿爾茲海默癥的確切原因。一些風(fēng)險(xiǎn)因素可能會(huì)使人更容易患阿爾茲海默癥，而年齡是最突出的因素。最新發(fā)表的一項(xiàng)成果表明阿爾茲海默癥和壽命長(zhǎng)短是由同一因素決定。

北京時(shí)間3月31日凌晨，深圳理工大學(xué)講席教授葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的最新研究成果發(fā)表于Science Advances。研究團(tuán)隊(duì)在以往的研究理論基礎(chǔ)上，提出阿爾茲海默癥與人的預(yù)期壽命均受大腦中的“C/EBPβ/AEP”神經(jīng)信號(hào)通路影響。

阿爾茲海默癥與衰老有共因

此前，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)基于過(guò)去十多年發(fā)表的上百篇論文，提出了一種全新的理論假設(shè)，這一假設(shè)認(rèn)為：大腦中存在一條“C/EBPβ/AEP神經(jīng)信號(hào)通路”，該通路的激活是導(dǎo)致阿爾茲海默癥等神經(jīng)退行性疾病的核心因素。

而這條影響阿爾茲海默癥的神經(jīng)信號(hào)通路，也影響著壽命的長(zhǎng)短。其中，關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ發(fā)揮著重要作用。

C/EBPβ起著調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)代謝、能量穩(wěn)態(tài)和脂肪分化的作用，它能增加腦細(xì)胞中某些蛋白質(zhì)的水平；而AEP是一種酶，它可將一些蛋白質(zhì)剪切，這些片段逐漸聚集會(huì)引發(fā)阿爾茲海默癥，逐步破壞患者的記憶和思維能力，最終影響其日常生活能力。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，C/EBPβ可能在決定壽命長(zhǎng)短中發(fā)揮作用，它介導(dǎo)了多種與年齡相關(guān)的基因，并且其表達(dá)水平在老化的神經(jīng)細(xì)胞中急劇升高。

為了探索C/EBPβ在衰老神經(jīng)細(xì)胞中的作用，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)小鼠模型，該模型可以選擇性地在大腦神經(jīng)元中過(guò)度表達(dá)C/EBPβ以模仿衰老的動(dòng)物。研究發(fā)現(xiàn)小鼠的壽命以基因劑量依賴(lài)的方式發(fā)生變化。通常情況下，小鼠正常預(yù)期壽命為24-28個(gè)月，攜帶一份過(guò)表達(dá)C/EBPβ的小鼠壽命為12-18個(gè)月，兩份為5-9個(gè)月，相比之下，減少一份 C/EBPβ基因表達(dá)可將壽命延長(zhǎng)至 30 個(gè)月以上。此外，神經(jīng)細(xì)胞中C/EBPβ過(guò)表達(dá)的小鼠表現(xiàn)出認(rèn)知功能受損，類(lèi)似于年邁大腦中的癡呆表現(xiàn)。

這說(shuō)明，影響阿爾茲海默癥的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ，對(duì)壽命的長(zhǎng)短也有影響，C/EBPβ基因表達(dá)越高的小鼠，壽命更短，而攜帶更少C/EBPβ基因的小鼠壽命則更長(zhǎng)。

抑制AEP，延緩衰老

另一方面，研究者發(fā)現(xiàn)，C/EBPβ轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出了顯著的神經(jīng)興奮，這一現(xiàn)象與大量抑制性的GABA神經(jīng)元損失有關(guān)。

神經(jīng)細(xì)胞中C/EBPβ升高引起神經(jīng)興奮，縮短小鼠生命周期

GABA是大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其缺失是阿爾茲海默癥的重要臨床癥狀。隨著阿爾茲海默癥的加重，大腦中的C/EBPβ/AEP含量會(huì)呈一定趨勢(shì)升高，導(dǎo)致患者大腦中的GABA神經(jīng)元選擇性死亡。葉克強(qiáng)表示，阿爾茲海默癥患者中GABA和GABA神經(jīng)元的減少可能是神經(jīng)過(guò)度活躍的原因，病人表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，這與在 C/EBPβ轉(zhuǎn)基因小鼠中觀察到的情況類(lèi)似。進(jìn)一步表明，人類(lèi)壽命和記憶儲(chǔ)存與 C/EBPβ/AEP信號(hào)通路密切相關(guān)。

隨著年齡的增長(zhǎng)，人的大腦中的C/EBPβ的基因表達(dá)也會(huì)隨之升高，60-84歲時(shí)達(dá)到頂峰，在85歲以上則下降。AEP作為C/EBPβ下游產(chǎn)物，兩者趨勢(shì)相似，更加長(zhǎng)壽的壽星通常在神經(jīng)細(xì)胞中會(huì)表達(dá)較少的AEP，而壽命稍短的個(gè)體表達(dá)較多的AEP基因。

在線(xiàn)蟲(chóng)的研究中，神經(jīng)興奮會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，而抑制神經(jīng)興奮可增加壽命。研究者發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)細(xì)胞中高表達(dá)C/EBPβ基因或AEP蛋白酶會(huì)縮短生命周期，而這些在肌肉中的高表達(dá)則沒(méi)有影響。與小鼠類(lèi)似，在線(xiàn)蟲(chóng)中敲除C/EBPβ或AEP則可延長(zhǎng)生命周期。此外，研究者使用藥物抑制線(xiàn)蟲(chóng)大腦中的AEP蛋白酶，延長(zhǎng)了其生命周期，這表明特定藥物制劑應(yīng)該可適當(dāng)減速衰老進(jìn)程，延長(zhǎng)壽命。

影響壽命的因素有很多。如限制食物攝取能夠有效地延長(zhǎng)哺乳動(dòng)物生命周期；代謝的高低與壽命之間存在重要聯(lián)系；科學(xué)研究表明，減少大腦內(nèi)胰島素信號(hào)傳導(dǎo),壽命增加。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，C/EBPβ/AEP信號(hào)與人腦中的胰島素信號(hào)呈負(fù)相關(guān)。在70-80歲的人中，胰島素信號(hào)最低，C/EBPβ/AEP信號(hào)通路活躍達(dá)到頂峰。然而，在更加長(zhǎng)壽的人中，C/EBPβ/AEP信號(hào)通路的活性下降，大腦中的胰島素信號(hào)活性上升。

C/EBPb 調(diào)節(jié)人腦神經(jīng)細(xì)胞中胰島素及FOXO信號(hào)，以及調(diào)控生命周期

“此前我們的研究發(fā)現(xiàn)，C/EBPβ/AEP神經(jīng)信號(hào)通路在驅(qū)動(dòng)阿爾茲海默癥中起著至關(guān)重要的作用，隨著阿爾茲海默癥病情的加重，C/EBPβ含量逐漸升高，F(xiàn)OXO1含量逐漸降低，這一全新發(fā)現(xiàn)將這一理論從阿爾茲海默癥發(fā)病機(jī)制擴(kuò)展到了對(duì)生命周期的調(diào)節(jié)。我們將進(jìn)一步深入研究，以期通過(guò)藥物抑制AEP治療阿爾茲海默癥患者，延緩衰老進(jìn)程，延長(zhǎng)人類(lèi)壽命。”論文通訊作者葉克強(qiáng)表示。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/sciadv.abj8658

來(lái)源：《科學(xué)進(jìn)展》