2022年3月15日，北京大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科申占龍課題組與清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院免疫學(xué)研究所劉萬里課題組合作攻關(guān)，在IgG1記憶性B淋巴細(xì)胞調(diào)控結(jié)直腸腫瘤免疫微環(huán)境研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，在國(guó)際著名生物醫(yī)學(xué)雜志Journal of Clinical Investigation發(fā)表研究論文“An Asian-Specific Variant in Human IgG1 Represses Colorectal Tumorigenesis by Shaping the Tumor Microenvironment”，揭示了亞洲人特異性的IgG1記憶性B細(xì)胞抗原受體膜聯(lián)免疫球蛋白IgG1重鏈基因的單核苷酸多態(tài)性變異體（簡(jiǎn)稱為hIgG1-G396R）抵御結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展，并分析了IgG1記憶性B細(xì)胞在重塑腫瘤抗癌微環(huán)境中的作用機(jī)制和潛在應(yīng)用。

T細(xì)胞在腫瘤免疫逃逸和作為藥物治療靶點(diǎn)的重要性已經(jīng)獲得公認(rèn)，但是對(duì)B細(xì)胞的研究相對(duì)較少。最近研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞在幾種癌癥類型（包括乳腺瘤、黑素瘤、結(jié)直腸癌、卵巢癌等）的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。申占龍課題組前期在結(jié)直腸免疫細(xì)胞圖譜的刻畫工作中發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞與T細(xì)胞、DC細(xì)胞具有互作關(guān)系（Cell，2020），但是B細(xì)胞在復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境中通過何種機(jī)理發(fā)揮作用尚未完全清楚。合作者劉萬里課題組前期和北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科栗占國(guó)課題組研究發(fā)現(xiàn)亞洲人特異性的hIgG1-G396R變異體增強(qiáng)了B細(xì)胞活性，增加了系統(tǒng)性紅斑狼瘡的易感性 (Science, 2018)。hIgG1-G396R變異體是否在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮保護(hù)性作用尚屬未知。申占龍課題組聯(lián)手劉萬里課題組圍繞hIgG1-G396R在結(jié)直腸癌中的作用和機(jī)制展開聯(lián)合研究。

研究者們對(duì)一千余例結(jié)直腸癌患者隊(duì)列進(jìn)行流調(diào)分析，發(fā)現(xiàn)hIgG1-G396R純合基因型的腫瘤患者可以明顯改善總體預(yù)后生存和無進(jìn)展預(yù)后生存，多因素COX風(fēng)險(xiǎn)分析揭示hIgG1-G396R純合基因型對(duì)于結(jié)直腸癌患者是獨(dú)立的保護(hù)性預(yù)后生存因素。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與攜帶野生型、hIgG1-G396R雜合子患者相比，攜帶hIgG1-G396R純合子結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織有更多的漿細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和DC細(xì)胞浸潤(rùn)以及TLS（三級(jí)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)）形成。hIgG1-G396R同源體小鼠的腫瘤微環(huán)境得到類似結(jié)果，并檢測(cè)到更高水平的IgG抗體、IFN-γ和顆粒酶B表達(dá)。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)在攜帶hIgG1-G396R結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織中，漿細(xì)胞、TH細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞增加，而耗竭性T細(xì)胞減少。這提示我們，記憶性B細(xì)胞抗原受體hIgG1-G396R變異體不僅影響了腫瘤組織中漿細(xì)胞的分化和腫瘤特異性抗體的產(chǎn)生，還可以重塑腫瘤免疫微環(huán)境，動(dòng)員T細(xì)胞和DC細(xì)胞發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤能力。研究者們還發(fā)現(xiàn)，過繼輸注hIgG1-G396R同源體小鼠體內(nèi)的高反應(yīng)性B細(xì)胞可減緩結(jié)腸腫瘤的生長(zhǎng)速度，具有抗腫瘤作用。

上述研究說明hIgG1-G396R變異體可能是結(jié)直腸癌患者的重要保護(hù)性預(yù)后因素，揭示hIgG1-G396R在結(jié)直腸癌領(lǐng)域具有作為患者預(yù)后指標(biāo)的應(yīng)用潛力，為患者的生存預(yù)測(cè)、用藥指導(dǎo)等提供參考價(jià)值，也提示IgG1+ B細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移可能是癌癥免疫療法的有力策略之一，并激勵(lì)更多的研究者們探索將B細(xì)胞應(yīng)用于免疫治療的可能性。這一系列的研究結(jié)果加深了人們對(duì)記憶性B細(xì)胞在結(jié)直腸癌中的功能和保護(hù)性免疫學(xué)機(jī)制的認(rèn)識(shí)，為臨床不同基因型結(jié)直腸癌患者的預(yù)后水平和臨床病理特征進(jìn)行合理的預(yù)測(cè)，也為記憶性B細(xì)胞進(jìn)行過繼轉(zhuǎn)移治療癌癥提供了創(chuàng)新性的研究模式。

劉萬里課題組已畢業(yè)的楊冰博士、申占龍課題組已畢業(yè)的張振博士、劉萬里課題組隊(duì)已畢業(yè)的陳相軍博士為本文的并列第一作者。劉萬里和申占龍為論文共同通訊作者。該研究得到北京大學(xué)張澤民教授、周曉華教授，中山大學(xué)鄺棟明教授，深圳灣實(shí)驗(yàn)室張雷研究員，北京大學(xué)人民醫(yī)院栗占國(guó)教授、王杉教授、葉穎江教授，復(fù)旦大學(xué)吳凡教授、黃競(jìng)荷教授、陸路研究員，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所李巖教授，清華大學(xué)祁海教授等多位老師的大力支持。

IgG1記憶性B細(xì)胞抗原受體膜聯(lián)重鏈hIgG1-G396R變異體重塑結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境，并增強(qiáng)抗腫瘤免疫力的示意圖。左側(cè)為對(duì)照組，右側(cè)為hIgG1-G396R純合基因型腫瘤患者增強(qiáng)的抗腫瘤免疫微環(huán)境：包括增強(qiáng)的TLS結(jié)構(gòu)和功能，增加的IgG1+漿細(xì)胞分化和浸潤(rùn)，上調(diào)的IgG1抗體浸潤(rùn)，進(jìn)而通過抗體恒定區(qū)調(diào)理效應(yīng)發(fā)揮功能（ADCP、ADC等）

專家介紹

申占龍，北京大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，外科腫瘤研究室副主任。課題組圍繞胃腸腫瘤免疫微環(huán)境開展了系列創(chuàng)新研究，包括：揭示腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）促侵襲轉(zhuǎn)移特性和系列分子機(jī)制，通過聯(lián)合研究首次在單細(xì)胞水平揭示結(jié)直腸癌T細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化，從單細(xì)胞精度揭示與PD-1/PD-L1抑制劑治療獲益相關(guān)T細(xì)胞新類群，成功構(gòu)建可以有效篩選PD-L1抑制劑治療獲益患者的免疫微環(huán)境評(píng)分，從單細(xì)胞精度揭示以TAM細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DC）為靶點(diǎn)的免疫治療新機(jī)理，發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑與化療藥5-Fu聯(lián)用治療效果更好的泛素化調(diào)控新機(jī)制，研究成果以通訊作者（含共同）發(fā)表于Nature、Cell、J Clin Invest、PNAS、EMBO Reports、Npj Genomic medicine等，先后榮獲：細(xì)胞出版社2020中國(guó)年度論文、 2020年度“敬佑生命﹒榮耀醫(yī)者”青年創(chuàng)新獎(jiǎng)、北京市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)-自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、韓國(guó)國(guó)際胃癌學(xué)術(shù)周最佳報(bào)告獎(jiǎng)、首屆北京大學(xué)杰出青年醫(yī)師獎(jiǎng)等。兼任：中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)MDT學(xué)組副秘書長(zhǎng)/青年委員會(huì)主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)實(shí)驗(yàn)外科學(xué)組委員，美國(guó)外科學(xué)院Fellow（FACS）等。

合作專家介紹

劉萬里，清華大學(xué)生命學(xué)院長(zhǎng)聘終身教授和博導(dǎo)，清華大學(xué)免疫學(xué)研究所、清華北大生命科學(xué)聯(lián)合中心研究員。獲國(guó)家杰出青年科學(xué)基金、教育部長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授、科技部科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才等項(xiàng)目支持。聚焦B淋巴細(xì)胞基礎(chǔ)免疫學(xué)研究，致力于整合交叉學(xué)科平臺(tái)以對(duì)B淋巴細(xì)胞免疫識(shí)別、免疫活化及相關(guān)免疫疾病的致病機(jī)理進(jìn)行研究。在B淋巴細(xì)胞活化調(diào)控與相關(guān)疾病、脂類代謝網(wǎng)絡(luò)調(diào)控淋巴細(xì)胞活化新途徑、抗原受體微簇體調(diào)控淋巴細(xì)胞活化新機(jī)制和機(jī)械力感知調(diào)控B細(xì)胞活化新模型等研究方向發(fā)表通訊作者論文（Science、J Clin Invest、J Exp Med、Science Immunology、 PNAS、Cell Research、Science Signaling等），相關(guān)成果入選2018年度中國(guó)十大醫(yī)學(xué)科技新聞。榮獲：中國(guó)青年科技獎(jiǎng)、藥明康德生命化學(xué)杰出成就獎(jiǎng)、談家楨生命科學(xué)獎(jiǎng)、樹蘭醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)等、教育部自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)和北京市醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)。研究得到基金委重點(diǎn)項(xiàng)目（主持）、專項(xiàng)項(xiàng)目（課題組長(zhǎng)）、創(chuàng)新群體（參與）；科技部863（青年科學(xué)家項(xiàng)目）、973（課題組長(zhǎng)）和重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（首席科學(xué)家）等支持。

來源：北京大學(xué)