干擾素α在臨床已有數(shù)十年的使用歷史。作為一類由免疫細胞分泌的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，干擾素α重組蛋白藥物有著天然的安全性，在病毒防治、免疫調(diào)節(jié)等領(lǐng)域其應(yīng)用價值已得到充分肯定，使得大量患者獲益。但因其作用廣泛、模式多樣，單藥抗腫瘤療效欠佳，如何在特定腫瘤免疫治療中合理使用干擾素α成為極具臨床研究價值的重大科學問題。

近日，國際頂級腫瘤學期刊《Cancer Discovery》（IF 39.4）在線發(fā)表復旦大學（附屬中山醫(yī)院）肝癌研究所樊嘉院士團隊與復旦大學藥學院合作的最新研究成果“干擾素α改善糖代謝和免疫微環(huán)境”，該研究發(fā)現(xiàn)干擾素α可通過糾正糖代謝失衡的方式重塑腫瘤免疫微環(huán)境激活免疫應(yīng)答，克服免疫檢查點抑制劑治療（ICB）耐藥，并提出兩者聯(lián)合治療肝癌的新策略。

復旦大學附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、復旦大學朱棣研究員、復旦大學附屬中山醫(yī)院徐泱副教授為該文共同通訊作者。復旦大學附屬中山醫(yī)院胡博主治醫(yī)師、喻敏成博士、馬曉路技師、孫嘉磊博士，復旦大學藥學院劉成龍博士為該文共同第一作者。

這項最新研究中，樊嘉院士團隊首先基于臨床證據(jù)發(fā)現(xiàn)：在部分晚期肝癌患者中，干擾素α聯(lián)合PD-1抗體可顯著縮小腫瘤體積并對患者肺轉(zhuǎn)移同樣具有明顯的抑制作用。

研究團隊進一步構(gòu)建了小鼠自發(fā)性肝癌模型與原位移植瘤模型。與臨床上發(fā)現(xiàn)一致的是，在兩種不同類型的小鼠肝癌模型中均顯示聯(lián)合治療組小鼠腫瘤明顯縮小、肺轉(zhuǎn)移減少、生存期顯著延長。

研究團隊又進一步運用流式質(zhì)譜技術(shù)詳細地剖析了不同治療組腫瘤微環(huán)境中浸潤的各亞群淋巴細胞，發(fā)現(xiàn)CD27+CD8+T細胞這一具有強大免疫殺傷功能的亞群在聯(lián)合治療后的肝癌組織中浸潤明顯增加，是響應(yīng)聯(lián)合治療從而產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)的關(guān)鍵亞群。

此外，基于公共單細胞數(shù)據(jù)集的分析證據(jù)亦支持這一發(fā)現(xiàn)：在多種實體腫瘤中，免疫治療響應(yīng)的患者中CD27+CD8+T細胞比例顯著升高。

機制層面，課題組通過轉(zhuǎn)錄組測序聯(lián)合功能實驗發(fā)現(xiàn)：肝癌細胞與浸潤CD8+T細胞之間的葡萄糖代謝競爭是肝癌發(fā)生ICB耐藥的全新驅(qū)動機制，肝癌細胞可通過競爭性消耗微環(huán)境內(nèi)葡萄糖抑制效應(yīng)T細胞的活化與殺傷作用。

干擾素α正是通過作用于腫瘤細胞一側(cè)，激活胞內(nèi)IRF1并誘導其入核阻遏FosB基因轉(zhuǎn)錄；在FosB表達缺失狀態(tài)下，糖酵解關(guān)鍵因子HIF1α的轉(zhuǎn)錄活性明顯下降，導致肝癌細胞對微環(huán)境中葡萄糖的攝取與利用能力顯著受限，從而有效改善微環(huán)境糖代謝失衡狀態(tài)。由此產(chǎn)生的富葡萄糖微環(huán)境可激活CD8+T細胞中mTOR信號并形成mTOR-FOXM1調(diào)控軸，誘導CD27基因表達，從而增強浸潤CD27+CD8+T細胞的比例。

另一方面，CD27+CD8+T細胞亞群盡管展現(xiàn)出出色的免疫效應(yīng)功能，卻也存在一個“致命弱點”：高表達PD-1這一經(jīng)典免疫“剎車分子”，使其無法在干擾素α單獨使用時獲得完整擴增，而PD-1抗體則可有效解決這一問題，使得干擾素α與PD-1抗體兩者形成完美默契，產(chǎn)生強大的抗腫瘤效果。

值得注意的是，本研究是復旦大學附屬中山醫(yī)院肝外科團隊繼2009年在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表干擾素治療可顯著提升肝癌患者術(shù)后生存率、2022年樊嘉院士領(lǐng)銜編寫的原發(fā)性肝癌診療指南將干擾素α作為肝細胞肝癌的輔助治療納入證據(jù)等級1后，干擾素在抗肝癌免疫治療領(lǐng)域研究的又一突破。該研究成果有望從根本上解決ICB的耐藥難題，為肝癌的免疫治療提供新思路。

為無法手術(shù)、藥物治療匱乏的晚期肝癌患者群體帶來新的治療希望，是老藥新用的一次重要臨床實踐。

來源：文匯報