細(xì)胞衰老是機(jī)體衰老的重要標(biāo)志和驅(qū)動(dòng)因素，其中表觀遺傳改變是細(xì)胞衰老的重要特征之一。細(xì)胞衰老通常表現(xiàn)為細(xì)胞核形態(tài)異常、核纖層蛋白結(jié)構(gòu)紊亂以及核周異染色質(zhì)的缺失。然而，細(xì)胞衰老過(guò)程中表觀基因組的重塑規(guī)律以及基因表達(dá)改變的調(diào)控機(jī)制尚不明確。通過(guò)系統(tǒng)繪制細(xì)胞衰老過(guò)程中不同層次的表觀遺傳圖譜、解析細(xì)胞衰老的表觀基因組變化規(guī)律，有望發(fā)現(xiàn)對(duì)衰老敏感的表觀基因組位點(diǎn)和調(diào)控衰老的關(guān)鍵基因，從而為解碼細(xì)胞衰老的分子機(jī)制、揭示預(yù)警衰老的生物標(biāo)志物以及衰老相關(guān)疾病的干預(yù)靶標(biāo)提供新線索。

中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組與中科院北京基因組研究所張維綺研究組合作，于5月24日在Developmental Cell上在線發(fā)表了題為Large-Scale Chromatin Reorganization Reactivates Placenta-Specific Genes that Drive Cellular Aging的研究論文。該研究通過(guò)解析人類(lèi)干細(xì)胞衰老的表觀基因組圖譜，解碼了衰老過(guò)程中不同層次表觀基因組重塑的規(guī)律，發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)的“熵增”和胎盤(pán)相關(guān)基因的異常表達(dá)是細(xì)胞衰老的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力和分子標(biāo)志物。該研究加深了人們對(duì)衰老程序化的認(rèn)識(shí)，并為衰老的科學(xué)預(yù)警、衰老相關(guān)疾病的防治提供了潛在的評(píng)估策略和干預(yù)靶標(biāo)。

該研究基于團(tuán)隊(duì)前期創(chuàng)建的人類(lèi)干細(xì)胞衰老研究體系，綜合運(yùn)用DamID-seq、Hi-C、ChIP-seq（H3K9me3、H4K20me3、H3K27me3、H3K4me3、H3K36me3、H3K27ac、H3K4me1）、ATAC-seq和全基因組DNA甲基化測(cè)序（WGBS）等多維技術(shù)系統(tǒng)繪制了人干細(xì)胞衰老過(guò)程中跨尺度、多層次、高分辨率的表觀基因組圖譜，以期探究干細(xì)胞在復(fù)制性衰老、病理性加速衰老過(guò)程中表觀基因組的重塑規(guī)律。該研究深度解析了人間充質(zhì)干細(xì)胞衰老過(guò)程中核膜和染色質(zhì)互作的動(dòng)態(tài)變化、染色質(zhì)在細(xì)胞核中徑向分布的大規(guī)模重排、染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的重塑、精細(xì)的染色質(zhì)狀態(tài)的轉(zhuǎn)變以及不同層次表觀基因組信息的相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞的表觀基因組呈現(xiàn)出染色質(zhì)“剛性”的丟失和松弛性增加、表觀基因組“熵”和混亂度的增加、“區(qū)室化”特征的減弱、全基因組表觀信號(hào)的趨同性變化和“極性”的降低（激活性基因組區(qū)域和抑制性基因組區(qū)域表觀特征丟失）等規(guī)律。研究人員將該現(xiàn)象定義為“衰老中表觀遺傳景觀的趨同性改變”，即“Convergent Alteration of the Epigenomic landscape during Aging”（CAEA），并首次提出胎盤(pán)、發(fā)育早期基因以及譜系非必要基因的表觀“封印”解除和異位表達(dá)是人類(lèi)細(xì)胞衰老的驅(qū)動(dòng)力及分子標(biāo)記物。

通過(guò)對(duì)不同層次表觀基因組重塑規(guī)律的深度解析和整合，該研究揭示了人干細(xì)胞衰老過(guò)程中表觀遺傳調(diào)控的三個(gè)核心特征：（1) 對(duì)于抑制性基因組區(qū)域，細(xì)胞核“剛性框架”（核纖層結(jié)構(gòu)）的丟失與異染色質(zhì)的“腐蝕”、異染色質(zhì)和核膜互作減弱、異染色質(zhì)松弛、組成型異染色質(zhì)修飾降低、DNA甲基化水平降低和染色質(zhì)可及性的增加相關(guān)聯(lián)；（2）對(duì)于激活性基因組區(qū)域，則表現(xiàn)為激活型特征的丟失，具體包括激活型組蛋白修飾減少、染色質(zhì)環(huán)互作強(qiáng)度降低及染色質(zhì)可及性降低；（3）對(duì)于激活性和抑制性基因組區(qū)域的邊界，發(fā)生了特征性的染色質(zhì)區(qū)室“翻轉(zhuǎn)”和“腐蝕”，具體表現(xiàn)為邊界處更易發(fā)生激活和抑制型區(qū)室的切換、兼性異染色質(zhì)信號(hào)的丟失以及組成型異染色質(zhì)和兼性異染色質(zhì)的隔離“屏障”丟失以及相互入侵。

通過(guò)不同層次表觀基因組重塑和基因表達(dá)特征的整合分析，該研究還建立了衰老細(xì)胞中基因組結(jié)構(gòu)性變化和轉(zhuǎn)錄表達(dá)失調(diào)的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞的表觀基因組“勢(shì)能”維持力的降低同衰老伴隨的轉(zhuǎn)錄失調(diào)密切相關(guān)，整體激活和抑制性表觀遺傳特征的丟失和表觀基因組的趨同性變化激活了抑制性區(qū)域中的譜系/發(fā)育特異基因以及多種類(lèi)型重復(fù)元件家族（如：LTR/ERVs等）的異常表達(dá)，同時(shí)沉默了激活性區(qū)域的關(guān)鍵年輕基因（如：細(xì)胞周期基因等）的表達(dá)。該研究還鑒定出對(duì)衰老敏感的表觀基因組區(qū)域，發(fā)現(xiàn)表觀基因組的特定拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和表觀狀態(tài)的改變（與核膜距離趨遠(yuǎn)、多維表觀基因組的去抑制和再激活）會(huì)導(dǎo)致位于同一個(gè)LAD/TAD中的胎盤(pán)發(fā)育相關(guān)基因簇——妊娠特異性糖蛋白（PSG）的協(xié)同激活表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，衰老過(guò)程中胎盤(pán)基因的異位激活是細(xì)胞衰老的驅(qū)動(dòng)因素，過(guò)表達(dá)PSG4（PSG家族成員）可以驅(qū)動(dòng)人類(lèi)干細(xì)胞的衰老。研究還發(fā)現(xiàn)，PSG4在老年人血液中的表達(dá)豐度顯著升高，從而提示PSG4可以作為評(píng)估人類(lèi)機(jī)體衰老程度的全新分子標(biāo)志物。

研究首次系統(tǒng)描繪了人干細(xì)胞衰老的多層次表觀基因組全景圖，跨越多個(gè)表觀基因組維度深入解析了細(xì)胞衰老過(guò)程中不同層次的表觀基因組重塑規(guī)律及其與基因表達(dá)調(diào)控的密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)并確定了不同維度表觀狀態(tài)的協(xié)同變化所介導(dǎo)的胎盤(pán)相關(guān)基因PSG4的激活是機(jī)體衰老的新型分子標(biāo)志物，指出染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)紊亂所引起的早期發(fā)育基因的異常表達(dá)是人細(xì)胞衰老的驅(qū)動(dòng)力。

綜上，該研究結(jié)合多種衰老模型，提出了細(xì)胞衰老的新型表觀基因組跨維度變化模式和理論框架，發(fā)現(xiàn)了人類(lèi)衰老的新型標(biāo)志物和驅(qū)動(dòng)因素。上述發(fā)現(xiàn)將為衰老的表觀基因組研究提供新見(jiàn)解，為理解衰老的基因表達(dá)調(diào)控和關(guān)鍵信號(hào)通路提供新方向，并為開(kāi)發(fā)預(yù)防和治療衰老相關(guān)疾病的新型干預(yù)靶標(biāo)提供指導(dǎo)。

研究工作由動(dòng)物所、北京基因組研究所、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、北京醫(yī)院、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)等機(jī)構(gòu)合作完成，得到科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、中科院和北京市等的資助。

論文鏈接

大規(guī)模表觀基因組重塑引起的發(fā)育相關(guān)基因異常激活是人類(lèi)干細(xì)胞衰老的驅(qū)動(dòng)力

來(lái)源： 動(dòng)物研究所