腫瘤相關(guān)巨噬細胞（Tumor-associated macrophages, 簡稱TAMs）在調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展中占據(jù)樞紐地位，是有意義的治療靶標。沈萍萍教授團隊長期從事巨噬細胞功能調(diào)控及相關(guān)免疫治療技術(shù)的研究，并結(jié)合臨床實踐進行臨床技術(shù)轉(zhuǎn)化工作。

本研究中，團隊發(fā)現(xiàn)TAMs介導了腫瘤對IL-15治療的抵抗，以此發(fā)現(xiàn)一群具有高表達IL-15Rα特征的TAMs群落（IL-15Rα⁺ TAMs），同步臨床分析顯示其與患者不良預后密切相關(guān)。在腫瘤進展過程中，IL-15Rα⁺TAMs與CD8⁺?T浸潤成負相關(guān)。機制研究發(fā)現(xiàn)：IL-15Rα⁺ TAMs釋放IL-15/IL-15Rα復合物（IL-15Rc），識別并結(jié)合腫瘤細胞上IL-15受體的γ鏈，啟動HIF-1α的非轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，通過一系列分子事件來抑制CD8⁺?T的招募?；诖搜芯拷Y(jié)果，研究人員設計特異性小分子肽段，阻斷IL-15Rα⁺ TAMs與腫瘤細胞的相互作用，促進CD8⁺?T細胞的浸潤，改善腫瘤免疫微環(huán)境，達到了抗腫瘤效果，并克服了腫瘤對PD-1單抗治療的抵抗。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：

1. 發(fā)現(xiàn)一群高表達IL-15Rα的TAMs亞群（IL-15Rα⁺TAMs），其極化與患者不良預后密切相關(guān)。
2. IL-15Rα⁺TAMs通過調(diào)控腫瘤細胞中HIF-1α的非轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，降低CX3CL1蛋白的穩(wěn)定性，抑制CD8⁺T的招募，將IL-15抑制腫瘤的信號轉(zhuǎn)導途徑改變?yōu)榇倌[瘤進展信號通路。
3. 合成了特異性小分子肽，逆轉(zhuǎn)腫瘤對PD-1單抗治療的抵抗。

研究結(jié)果示意圖

研究成果以“Crosstalk between IL-15Rα⁺?tumor-associated macrophages and breast cancer cells reduces CD8⁺?T cell recruitment為題，于2022年5月發(fā)表于Cancer communications,論文鏈接為?https://doi.org/10.1002/cac2.12311。南京大學博士研究生章文龍、南京鼓樓醫(yī)院泌尿外科張青副主任醫(yī)師為文章的共同第一作者，南京大學沈萍萍教授、南京鼓樓醫(yī)院泌尿外科郭宏騫主任為文章的共同通訊作者。該研究工作得到國家重點研發(fā)計劃“蛋白質(zhì)機器與生命過程調(diào)控”重點專項、江蘇省科技計劃項目基金、國家自然科學基金等項目資助。

來源：南京大學