近日，《英國癌癥雜志》（British Journal of Cancer）與英國癌癥研究中心（Cancer Research UK）聯(lián)合發(fā)表了中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李志遠團隊完成的題為《熱應激參與TRPV2通過HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR通路促進食管鱗狀細胞癌的腫瘤發(fā)生》（Thermal stress involved in TRPV2 promotes tumorigenesis through the pathways of HSP70/27 and PI3K/Akt/mTOR in esophageal squamous cell carcinoma）的研究成果。該研究首次發(fā)現(xiàn)瞬時受體電位離子通道香草素亞型2（transient receptor potential vanilloid 2，TRPV2）反復受熱或激動劑作用可激活HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR信號通路，在體外實驗中可顯著促進食管鱗癌細胞的惡性行為，在體內則可顯著促進食管鱗癌的成瘤和擴散。這揭示了熱敏型TRPV2通道在食管鱗癌發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用，并為食管鱗癌的防治提出了新方向。

食管癌是高發(fā)的惡性腫瘤之一，威脅居民生命健康。已知食管癌的發(fā)病及進展與多基因異常有關，而外界環(huán)境因素特別是高溫飲食被認為是引起食管鱗癌的主要風險因素之一，高溫飲食往往使食管黏膜經受頻繁、反復的熱刺激，導致食管黏膜上皮細胞功能變異風險增加。實際上，高熱刺激已被國際癌癥研究署列為食管癌的二類病因之一，而目前對其內在分子機制知之甚少。

李志遠研究團隊基于多年對瞬時受體電位離子通道（TRP）的研究，檢測了熱敏型TRPV在人食管鱗狀上皮細胞的表達和功能，發(fā)現(xiàn)與非瘤組織相比，ESCC細胞和臨床ESCC樣本中的TRPV2表達均明顯上調，鈣成像實驗證實其功能活動相應增強。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，以激活TRPV2通道的熱（54°C）對ESCC細胞進行短暫而頻繁的刺激后，在體外實驗中可明顯增強ESCC細胞的增殖、侵襲和促血管生成等惡性細胞行為，而體內實驗則可顯著促進裸鼠皮下成瘤和尾靜脈注射的腫瘤轉移。研究使用TRPV2特異激活劑O1821作用于ESCC細胞后，也取得類似結果。反之，TRPV2拮抗劑Tranilast的應用或經CRISPR-Cas9方法敲除ESCC細胞的TRPV2基因后，上述的ESCC致瘤作用均顯著減弱。另外，研究將TRPV2過表達于非瘤食管鱗狀細胞NE2后，以熱（54°C）和O1821對NE2細胞進行短暫而頻繁的作用后可顯著促進NE2的增殖，使其呈現(xiàn)侵襲性并在裸鼠皮下成瘤，說明過表達過激活的TRPV2可使非腫瘤細胞轉向腫瘤化。

在機制上，TRPV2在ESCC細胞經熱應激激活后可上調細胞的熱休克因子1（HSF1）并促進熱休克蛋白70和27（HSP70/27）的轉錄表達，從而促進ESCC的成瘤性；同時PI3K在此過程中顯著激活，進而激活其下游信號蛋白PDK1，隨后PDK1上調靶蛋白AKT1和mTORC1的功能，反之，PI3K的負調控蛋白PTEN受到下調抑制，說明PI3K信號被PTEN放大，從而顯著促進ESCC的成瘤性和侵襲力。激活的TRPV2還上調Akt蛋白的S473和T308位點的磷酸化水平，而p-mTOR（S2448）和效應蛋白磷酸化水平p-p70S6K（T389）和p-4EBP1（S65）均相應提升，而Tranilast的應用或TRPV2基因敲除則抑制上述作用。

該研究還發(fā)現(xiàn)，pan-PI3K/mTOR激酶抑制劑VS5584和Oroxin B可顯著抑制TRPV2過激活的ESCC細胞增殖，兩者與Tranilast合用可進一步削弱ESCC細胞的增殖能力，提示Tranilast聯(lián)合pan-PI3K/mTOR抑制劑可能可用于ESCC的治療。多因素生存分析提示TPRV2高表達是ESCC患者預后不良的獨立因素，表明TRPV2有望成為ESCC不良預后的生物標志物和新的治療靶點。

值得注意的是，該研究發(fā)現(xiàn)的TRPV2通道的激活溫度54°C，低于許多人群中的膳食溫度，也遠低于國際癌癥研究署建議的高溫飲食風險溫度（65°C），因此該研究為食管鱗癌的防治提出了新方向。

研究工作得到國家自然科學基金、廣東省以及生物島實驗室前沿研究項目的資助，并獲得香港大學李嘉誠醫(yī)學院、中南大學湘雅二院及湖南省腫瘤醫(yī)院的支持。

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熱應激參與TRPV2促進食管鱗狀細胞癌的腫瘤發(fā)生示意圖

來源：中科院