系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種嚴(yán)重的自身免疫性疾病，在普通人群中的發(fā)病率為 0.1% ，主要影響年輕女性。在這種終身性疾病中，包括雙鏈 DNA（dsDNA）和核蛋白在內(nèi)的核抗原的免疫耐受性被破壞，導(dǎo)致患者T淋巴細(xì)胞減少、抑制性T細(xì)胞功能降低、B細(xì)胞過度增生，從而產(chǎn)生大量針對 dsDNA 和其他核抗原的自身抗體，隨后在一系列不同器官引發(fā)免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，主要影響關(guān)節(jié)和皮膚，還可能導(dǎo)致對器官的嚴(yán)重?fù)p害。
由于B細(xì)胞對 DNA 和核抗原的反應(yīng)要先于臨床癥狀的出現(xiàn)，因此通過B細(xì)胞耗竭來應(yīng)對系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種有吸引力的治療策略。近年來，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療取得了重大進(jìn)展。干擾靶向B細(xì)胞刺激因子（BAFF/BLyS）的B細(xì)胞活化，或靶向 CD20 的B細(xì)胞單克隆抗體已用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。然而，一些患者對當(dāng)前這些療法沒有反應(yīng)，從而處于器官衰竭甚至死亡的高風(fēng)險中。此外，目前也沒有可靠的策略可以無藥物緩解甚至治愈該疾病，因此，患者通常需要終身治療。
從理論上講，組織中 CD19+ B 細(xì)胞和漿母細(xì)胞的深度耗竭可能會觸發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的免疫重置，從而能夠停止免疫抑制治療。T細(xì)胞可以通過表達(dá)編碼與靶細(xì)胞上特定抗原結(jié)合的 CAR 激活并殺死B細(xì)胞。由于對靶細(xì)胞的高效和強有力的消耗，CAR-T 細(xì)胞在癌癥治療領(lǐng)域中引起了極大的興趣。目前，CAR-T 免疫治療最先進(jìn)的方法是通過B細(xì)胞高度特異性和普遍存在的表面抗原 CD19 靶向B細(xì)胞及其惡性后代。
2021年8月5日，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)（FAU）風(fēng)濕病學(xué)和免疫學(xué)系主任Georg Schett 教授等人在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表了題為：CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus的臨床研究論文。
研究團(tuán)隊對一名患有嚴(yán)重系統(tǒng)性紅斑狼瘡的20歲女性患者進(jìn)行了 CAR-T細(xì)胞治療，該療法讓她的病情很快得到緩解，且沒有明顯副作用。
該患者也成為了世界上首個接受 CAR-T 細(xì)胞治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。雖然只是一名患者，但這項試驗結(jié)果顯示，CAR-T療法反應(yīng)迅速，患者癥狀迅速消退，患者可以說是“完全康復(fù)”了，并且已經(jīng)四個多月無需治療了。
Andreas Mackensen 教授（左），Georg Schett 教授（右），中間的是世界首個接受 CAR-T 細(xì)胞治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者 Thu-Thao V.
2022年9月15日，Georg Schett 教授團(tuán)隊等在 Nature 子刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus 的研究論文。
在這篇最新論文中，研究團(tuán)隊報告了另外5名難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者經(jīng) CAR-T 細(xì)胞治療后，所有患者病情得到改善，在長達(dá)17個月的隨訪中未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并且均實現(xiàn)了無藥物緩解。
在這項臨床試驗中，5名（4名女性和1名男性）平均年齡22歲的難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在2021年2月14日至2022年2月2日期間陸續(xù)入組。
所有患者均患有經(jīng)組織學(xué)證實的腎小球腎炎，以及心臟、肺和關(guān)節(jié)受累。雖然年輕，但所有患者之前都使用過幾種免疫抑制劑治療，包括糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、嗎替麥考酚酯、貝利單抗等等。
研究團(tuán)隊用經(jīng)改造過的抗 CD19 CAR-T 細(xì)胞治療了這5名患者。這些細(xì)胞被設(shè)計用于通過靶向其表面產(chǎn)生的 CD19 蛋白來清除產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞。
在抗 CD19 CAR-T 細(xì)胞治療后，研究人員觀察到，所有患者體內(nèi)B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)的快速和持續(xù)緩解。體內(nèi) CAR-T 細(xì)胞擴(kuò)增和B細(xì)胞清除動力學(xué)顯示， CAR-T 細(xì)胞在第一天給藥后僅占循環(huán)T細(xì)胞的一小部分。隨后患者的細(xì)胞快速擴(kuò)增，平均在第9天達(dá)到峰值，所有循環(huán)T細(xì)胞中有 11% 至 59% 是 CAR。隨后，循環(huán) CAR-T 細(xì)胞計數(shù)迅速下降。與不表達(dá) CAR 的 T 細(xì)胞相比，CAR-T 細(xì)胞的表型在體內(nèi)轉(zhuǎn)移到中央記憶 T 細(xì)胞，這表明它們循環(huán)到淋巴器官和其他組織部位。從 CAR-T 細(xì)胞給藥后的第2天起，B 細(xì)胞從患者的外周血中完全消失。相比之下，其他細(xì)胞譜系（如CD4+/CD8+ T 細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）僅表現(xiàn)出暫時性減少。除了B細(xì)胞外，白細(xì)胞計數(shù)也迅速恢復(fù)。
在 CAR-T 細(xì)胞給藥3個月后，所有患者的體征和癥狀都得到了持續(xù)的改善，包括腎炎消失，關(guān)節(jié)炎、疲勞、心臟瓣膜纖維化以及肺部受累緩解。值得注意的是，治療后，患者可以停用包括糖皮質(zhì)激素和羥氯喹在內(nèi)的所有免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制藥物，所有五名患者均實現(xiàn)無藥物緩解。
在長期隨訪中，雖然患者的B細(xì)胞重新出現(xiàn)，但在最長為17個月的患者中未觀察到復(fù)發(fā)，同時所有患者仍未使用任何系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥物。
此外，所有患者只出現(xiàn)輕微的與 CAR-T 細(xì)胞治療相關(guān)的副作用，例如發(fā)熱。在短期隨訪和B細(xì)胞發(fā)育不全階段均未發(fā)生感染。
總之，這些數(shù)據(jù)為通過工程自體細(xì)胞控制系統(tǒng)性紅斑狼瘡提供了新的治療可能性。然而，該團(tuán)隊表示，還需要在更大的患者隊列中進(jìn)行更長時間的隨訪，以確定 CAR-T 細(xì)胞療法的安全性和有效性。
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2107725
https://www.nature.com/articles/s41591-022-02017-5
本文系作者 @TIMEDOO 原創(chuàng)發(fā)布在 肽度TIMEDOO。未經(jīng)許可，禁止轉(zhuǎn)載。
