張宏冰研究團(tuán)隊(duì) （受訪者供圖）

近日，美國《國家科學(xué)院院刊》刊登了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院教授張宏冰團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心研究員鄭亮團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)關(guān)于腫瘤細(xì)胞代謝異常與肝癌發(fā)生的研究成果。該成果揭示了致癌的連環(huán)蛋白β1(β-catenin)激活的絲氨酸/蘇氨酸激酶2(AKT2)- 氨甲酰磷酸合成酶2、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酰化酶、二氫乳糖酶(CAD)介導(dǎo)的嘧啶合成是肝癌的可靶向致命弱點(diǎn)，為為肝癌的精準(zhǔn)治療帶來新希望。

乙肝病毒(HBV)是肝癌重要誘發(fā)因素，中國曾有高達(dá)10%乙肝病毒攜帶者，肝癌已經(jīng)成為我國第四常見惡性腫瘤，占世界一半以上的病例。肝癌具有發(fā)生隱匿、惡性程度高、發(fā)展迅速、預(yù)后差等特點(diǎn)。由于對肝癌的病理機(jī)制不甚明確，缺乏有效的靶向治療，肝癌是僅次于胰腺癌的致死率第二高的惡性腫瘤，在我國是僅次于肺癌的第二大腫瘤致死病因，嚴(yán)重危及人民生命，亟需發(fā)現(xiàn)治療靶點(diǎn)，開發(fā)新藥物，從而進(jìn)行個體化治療。

肝臟是機(jī)體主要的代謝器官，原癌基因或抑癌基因的致癌突變會改變代謝，以滿足不受抑制的細(xì)胞增殖和腫瘤生長對營養(yǎng)和生長的需求。β-catenin編碼基因(CTNNB1)是兒童最常見的肝臟惡性腫瘤—肝母細(xì)胞瘤和成人肝臟惡性腫瘤—肝細(xì)胞肝癌中突變頻率最高的原癌基因，腫瘤蛋白53編碼基因(TP53)則是肝癌中最常見突變的抑癌基因。

為此，研究團(tuán)隊(duì)探索了β-catenin功能獲得性突變在肝癌發(fā)生中的作用和病理機(jī)制，發(fā)現(xiàn)突變活化的β-catenin不僅引發(fā)肝臟腫瘤發(fā)生，而且加劇了TP53缺失或乙型肝炎病毒感染介導(dǎo)的肝癌發(fā)展。并且揭示了促進(jìn)嘧啶從頭合成是β-catenin突變細(xì)胞系和肝臟的主要代謝異常。致癌β-catenin刺激AKT2轉(zhuǎn)錄，然后AKT2激活嘧啶從頭合成限速酶CAD，促進(jìn)核苷酸合成。抑制β-catenin/AKT2刺激的嘧啶合成軸特異抑制β-catenin突變細(xì)胞增殖和腫瘤形成。因此，靶向β-catenin, AKT2和/或嘧啶合成可治療β-catenin突變型肝癌和其他腫瘤。

張宏冰表示，未來有望通過基因測序，篩選出β-catenin基因突變的患者，對其開展安全、有效的靶向治療。這不僅可能使肝癌患者受益，還可能讓含有同樣基因突變的其他器官腫瘤患者達(dá)到異病同治的效果。

據(jù)悉，此項(xiàng)研究工作得到了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。張宏冰和鄭亮為論文共同通訊作者，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院助理研究員劉芳銘博士、蓋曉晨博士為論文的共同第一作者。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2202157119

來源：《國家科學(xué)院院刊》