2022年9月22日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李華兵研究員、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院伊成器教授、陸軍軍醫(yī)大學(xué)吳玉章教授和耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Richard A. Flavell教授團(tuán)隊(duì)合作在Nature Immunology上發(fā)表了題為“tRNA-m¹A modification promotes T cell expansion via efficient MYC protein synthesis”的研究論文，該研究揭示了m¹A修飾催化酶TRMT61A通過(guò)催化新合成tRNA第58位腺嘌呤的1-甲基腺嘌呤（m¹A）修飾，加速CD4⁺T細(xì)胞激活后多種關(guān)鍵蛋白的翻譯，保證CD4⁺T細(xì)胞的迅速免疫應(yīng)答。該研究首次詳細(xì)地闡明了CD4⁺T細(xì)胞功能改變過(guò)程中tRNA化學(xué)修飾控制細(xì)胞內(nèi)翻譯的分子機(jī)制。

論文截圖

T細(xì)胞在免疫反應(yīng)中發(fā)揮核心作用。當(dāng)受抗原刺激時(shí)，處于靜息狀態(tài)的T細(xì)胞快速激活，大量增殖分化。免疫激活是免疫反應(yīng)中非常重要的一步，之前的研究集中于探究轉(zhuǎn)錄調(diào)控在T細(xì)胞激活過(guò)程中的作用^[1]。鑒于T細(xì)胞激活在短時(shí)間內(nèi)快速發(fā)生，轉(zhuǎn)錄調(diào)控不能及時(shí)滿足T細(xì)胞大量合成蛋白的需求，因此翻譯效率的調(diào)控可能也發(fā)揮重要作用。

tRNA在翻譯過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。除了tRNA豐度之外，tRNA上的化學(xué)修飾可以通過(guò)穩(wěn)定tRNA結(jié)構(gòu)，幫助tRNA進(jìn)行codon識(shí)別等途徑影響翻譯過(guò)程。其中，m¹A是tRNA上豐度最高最保守的一種修飾，由TRMT6/TRMT61A復(fù)合物進(jìn)行修飾，tRNA-m¹A修飾可以增強(qiáng)翻譯起始和延伸^[2]。伊成器課題組在2017年建立了m¹A修飾位點(diǎn)的單堿基分辨率鑒定技術(shù)^[3]。

該研究首先觀察到T細(xì)胞激活過(guò)程中蛋白質(zhì)翻譯相關(guān)通路上調(diào)，不同的tRNA也表現(xiàn)出不同時(shí)間點(diǎn)上調(diào)的動(dòng)態(tài)表達(dá)模式，tRNA-m¹A58修飾酶TRMT6/TRMT61A在激活過(guò)程中也上調(diào)。作者利用Trmt61a條件性敲除小鼠，證明在體內(nèi)、體外條件下，Trmt61a缺失時(shí)T細(xì)胞激活免疫功能受損，T細(xì)胞增殖能力顯著降低。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)Trmt61a缺失導(dǎo)致T細(xì)胞中大部分tRNA的m¹A58修飾顯著減少，導(dǎo)致T細(xì)胞激活后多種關(guān)鍵蛋白的翻譯受阻，特別是轉(zhuǎn)錄因子MYC。MYC蛋白翻譯效率的降低使T細(xì)胞激活后的快速克隆擴(kuò)增受阻。

作者隨后探究了Trmt61a調(diào)控翻譯的特異性。通過(guò)對(duì)RiboTag-seq、tRNA-seq、tRNA-m¹A-seq的多組學(xué)聯(lián)合分析，研究人員發(fā)現(xiàn)翻譯效率下調(diào)的基因（如Myc）有tRNA codon使用偏好性，更偏好使用在激活早期高表達(dá)的tRNA，而這部分tRNA又是Trmt61a缺失高度敏感的tRNA。

該研究第一次將tRNA修飾與T細(xì)胞的功能變化連接起來(lái)，并系統(tǒng)性地探究了原代T細(xì)胞擴(kuò)增過(guò)程中控制翻譯的具體機(jī)制，表明tRNA的使用及其修飾可以對(duì)蛋白表達(dá)和細(xì)胞功能帶來(lái)顯著改變。這項(xiàng)研究表明TRMT61A介導(dǎo)的tRNA-m¹A58修飾作為CD4⁺T細(xì)胞增殖調(diào)控的新型“翻譯檢查點(diǎn)”，將為改善CD4⁺T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥應(yīng)答及增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果提供新的RNA表觀遺傳策略。

TRMT61A介導(dǎo)的tRNA-m¹A58修飾是CD4⁺T細(xì)胞激活增殖調(diào)控的“翻譯檢查點(diǎn)”

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉永波博士、周靜副研究員和碩士研究生施金彤，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院已出站博士后李笑雨（現(xiàn)為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員）、博士研究生張曉婷為本論文的共同第一作者，李華兵、伊成器、吳玉章及Richard A. Flavell為該文的共同通訊作者。

參考文獻(xiàn)：

1.Kaech, S. M. & Cui, W. Transcriptional control of effector and memory CD8+ T cell differentiation. Nat Rev Immuno?l12, 749–761 (2012).

2．Liu, F. et al. ALKBH1-Mediated tRNA Demethylation Regulates Translation. Cell?167, 816-828.e16 (2016).

3. Li, X. et al. Base-Resolution Mapping Reveals Distinct m1A Methylome in Nuclear- and Mitochondrial-Encoded Transcripts. Mol. Cell 68, 993-1005.e16 (2017).

來(lái)源：北京大學(xué)