近日，《柳葉刀》子刊eClinicalMedicine發(fā)表了一項(xiàng)有關(guān)于胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）/胰高血糖素受體（glucagon receptor, GCGR）雙激動(dòng)劑mazdutide在中國(guó)超重或肥胖受試者中的多次給藥劑量遞增的Ib期臨床研究高劑量隊(duì)列結(jié)果。研究結(jié)果顯示，mazdutide滴定至10mg和9mg耐受性良好，無(wú)受試者因不良事件退出研究，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件和重度不良事件。最常報(bào)告的治療期不良事件是胃腸道不良事件，但絕大部分為輕度。北京大學(xué)人民醫(yī)院主任醫(yī)師紀(jì)立農(nóng)和副主任醫(yī)師高蕾莉?yàn)楣餐谝蛔髡撸o(jì)立農(nóng)和信達(dá)生物制藥集團(tuán)副總裁錢鐳為共同通訊作者。

據(jù)悉，該研究是一項(xiàng)在中國(guó)超重或肥胖受試者中評(píng)估m(xù)azdutide多次劑量遞增給藥安全性、耐受性和藥代/藥效動(dòng)力學(xué)特征的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床研究。低劑量（3mg、4.5mg和6.0mg）隊(duì)列結(jié)果已于2021年發(fā)表，本次發(fā)表的是高劑量（9mg和10mg）隊(duì)列的結(jié)果。

高劑量隊(duì)列共入組24例超重或肥胖受試者，每個(gè)隊(duì)列中12例受試者按照2：1的比例隨機(jī)接受2.5-5.0-7.5-10.0mg或3.0-6.0-9.0mg的mazdutide劑量滴定或安慰劑，每周一次皮下注射給藥，每個(gè)劑量水平給藥4周。

給藥16周后，10mg隊(duì)列中接受mazdutide治療的受試者平均體重較基線下降7.62 kg，降幅為9.5%；給藥12周后，9mg隊(duì)列中接受mazdutide治療的受試者平均體重較基線下降9.23 kg，降幅為11.7%。整體而言，接受mazdutide治療的受試者的身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和腰圍，以及血壓、血脂和血尿酸等代謝指標(biāo)的改善與低劑量隊(duì)列中觀察到的趨勢(shì)一致。

對(duì)此，紀(jì)立農(nóng)表示，“高劑量mazdutide在I期研究中展現(xiàn)出的良好的耐受性、安全性、快速和強(qiáng)大的減重療效，有望為重度肥胖患者提供與減重手術(shù)療效相媲美的治療選擇?！蓖瑫r(shí)，紀(jì)立農(nóng)還指出，結(jié)合低劑量mazdutide的I期和II期研究結(jié)果，mazdutide已成為全球最具潛力的創(chuàng)新性減肥藥物之一。

錢鐳表示，“Mazdutide高劑量的臨床I期結(jié)果使其成為全球首個(gè)給藥12周減重幅度就超過(guò)11.5%的減肥單藥，我們非常有信心在當(dāng)前開(kāi)展的9mg臨床II期研究中觀察到更加令人鼓舞的療效，為最終替代代謝手術(shù)的潛在療法奠定良好的基礎(chǔ)?！?/p>

我國(guó)是全球肥胖人口最多的國(guó)家，且呈現(xiàn)逐漸上升趨勢(shì)。肥胖會(huì)導(dǎo)致一系列并發(fā)癥或相關(guān)疾病，進(jìn)而影響預(yù)期壽命或使生活質(zhì)量下降。在較為嚴(yán)重的肥胖患者中，心血管疾病、糖尿病和某些腫瘤的發(fā)生率及死亡率明顯上升。因此，肥胖癥是需要長(zhǎng)期治療的慢性疾病，但目前缺乏長(zhǎng)期有效且安全的治療手段。生活方式干預(yù)是超重或肥胖者的首選和基礎(chǔ)治療手段，但仍有相當(dāng)一部分患者由于種種原因不能達(dá)到期望的減重目標(biāo)，需用藥物輔助減重。而傳統(tǒng)減肥藥減重效果有限，且存在安全問(wèn)題。

據(jù)了解，Mazdutide是一款胃泌酸調(diào)節(jié)素創(chuàng)新化合物（OXM3），具有同類最優(yōu)潛力的GLP-1R和GCGR雙激動(dòng)劑。作為一種與哺乳動(dòng)物胃泌酸調(diào)節(jié)素類似的長(zhǎng)效合成肽，mazdutide利用脂肪?；鶄?cè)鏈延長(zhǎng)作用時(shí)間，允許每周給藥一次。

Mazdutide的作用通過(guò)GLP-1R和GCGR的結(jié)合與激活介導(dǎo)，與胃泌酸調(diào)節(jié)素具有相似作用機(jī)制，因此預(yù)計(jì)其能改善葡萄糖耐量并減輕體重。除了GLP-1R激動(dòng)劑具有的促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖和減輕體重等作用外，mazdutide還可能通過(guò)GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝臟脂肪代謝等效應(yīng)。通過(guò)開(kāi)發(fā)同時(shí)激動(dòng)多個(gè)與代謝相關(guān)的靶點(diǎn)以治療代謝性疾病是國(guó)際上新藥研發(fā)的最新趨勢(shì)。

目前mazdutide有多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行，包括在中國(guó)肥胖受試者中的II期臨床研究高劑量隊(duì)列已于2022年9月完成首例受試者給藥，在中國(guó)超重或肥胖受試者中的III期臨床研究于2022年10月獲得新藥臨床研究審批（IND）并正式啟動(dòng)。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2022.101691

來(lái)源：《電子臨床醫(yī)學(xué)》、中國(guó)科學(xué)報(bào)