煙草的使用是全球疾病和死亡的最主要可預防性因素。我國直接吸煙人口超過3億，被動暴露于煙霧環(huán)境中的人數(shù)更是難以統(tǒng)計。眾所周知，吸煙不僅是肺癌重要的致病因素，更與心血管疾病、糖尿病等多種代謝性疾病息息相關。近年來多項流行病學證據(jù)顯示，長期吸煙與非酒精性脂肪肝炎（NASH）的進程密切相關，但其分子機制和干預策略研究仍為空白。因此，解析吸煙加重NASH的主要成分、作用部位、分子機制及潛在調控方式，對于加深理解吸煙危害、開發(fā)相應靶向干預措施具有重要意義。

2022年10月20日，國際學術期刊Nature發(fā)表了北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院/北京大學第三醫(yī)院醫(yī)學創(chuàng)新研究院姜長濤教授團隊和合作者的研究論文“Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine”。該論文揭示了煙草攝入期間尼古丁在腸道累積，通過腸道-肝臟交互調控促進NASH進展的新型分子機制。團隊首次發(fā)現(xiàn)了人體腸道菌群對腸道尼古丁的降解作用，并揭示了其中的關鍵腸道共生菌——解木聚糖擬桿菌（Bacteroides xylanisolvens）及新型尼古丁代謝酶NicX：解木聚糖擬桿菌通過NicX降解腸道尼古丁，有效緩解吸煙加重的NASH。該研究發(fā)現(xiàn)吸煙過程中尼古丁于腸道累積，闡明其對NASH的促進作用及分子機理，揭示腸道共生菌在尼古丁相關的NASH發(fā)病中的關鍵保護作用，為吸煙相關代謝性疾病的基礎研究與臨床干預提供了新靶點與新策略。

圖1. 腸道共生菌降解尼古丁，改善吸煙過程中腸道尼古丁累積對NASH的加重作用

此前尼古丁相關研究主要關注其對肺和腦等器官的影響，為了更加全面和準確地探究不同組織中尼古丁的分布與功能，研究人員利用代謝組學對吸煙人群及多種尼古丁暴露小鼠模型中的不同組織進行尼古丁含量精確測定，意外發(fā)現(xiàn)吸煙或尼古丁暴露期間，尼古丁在腸道大量累積。更值一提的是，尼古丁處理后，無菌（GF）小鼠回腸及其內容物中的尼古丁濃度顯著高于正常SPF小鼠，提示腸道菌群具有在體降解腸道尼古丁的潛力。通過對吸煙人群糞便樣本的宏基因組學分析，結合一系列體內與體外實驗、合成生物學手段以及色譜與光譜技術，研究人員發(fā)現(xiàn)腸道共生菌解木聚糖擬桿菌（Bacteroides xylanisolvens）可以通過尼古丁代謝酶NicX將腸道尼古丁高效降解為4-羥基-1-(3-吡啶)-1-丁酮（HPB）。通過解木聚糖擬桿菌（野生型和NicX敲除株）在高脂高果糖高膽固醇飲食（HFHFrC）疊加尼古丁的NASH小鼠模型定植實驗，研究人員證實解木聚糖擬桿菌可以通過NicX依賴的方式緩解尼古丁促進的NASH進程。

圖2. 吸煙引起尼古丁腸道積累，腸道尼古丁可被腸道共生菌高效降解

研究人員運用磷酸化蛋白組學、脂質組學等多組學聯(lián)用技術以及多個腸上皮細胞特異性基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)腸道尼古丁蓄積顯著激活腸上皮細胞AMPKα1信號，通過上調鞘磷脂磷酸二脂酶3（SMPD3）磷酸化水平，促進腸源神經酰胺的分泌。進一步，研究人員確定了AMPKα1可以直接結合SMPD3并磷酸化S208（S209）位點，抑制K103位點泛素化，進而抑制SMPD3蛋白酶體降解途徑，最終增加SMPD3活性。這一發(fā)現(xiàn)首次將AMPK信號與鞘脂神經酰胺代謝聯(lián)系起來，揭示了AMPK新的重要功能。

圖3. 尼古丁通過腸AMPKα—SMPD3軸，促進腸源神經酰胺生成

研究人員招募了83例經肝臟活檢證實的NAFLD患者，利用其糞便樣本進行了宏基因組、代謝組學檢測以及關聯(lián)分析。結果顯示，吸煙者糞便中的尼古丁水平與NAFLD-NASH進程的嚴重程度呈正相關，而B. xylanisolvens豐度、尼古丁的降解產物HPB則與NASH進程呈負相關。以上發(fā)現(xiàn)為靶向特定腸道菌群及其代謝酶治療尼古丁相關NASH進展提供了新策略。

圖4. B. xylanisolvens介導的尼古丁降解與吸煙者的NASH進程呈負相關

北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院是該論文的第一完成單位，姜長濤、美國國立衛(wèi)生研究院Frank Gonzalez研究員、浙江大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院虞朝輝教授、復旦大學基礎醫(yī)學院李洋研究員以及溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院鄭明華教授是這一成果的共同通訊作者。北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院2013級基礎八年制陳博、美國國立衛(wèi)生研究院博士后孫露露、北京大學基礎醫(yī)學院博士研究生曾廣易、浙江大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院沈哲教授、北京大學基礎醫(yī)學院博士后汪鍇、復旦大學基礎醫(yī)學院博士研究生尹利敏為本文的共同第一作者。本研究得到國家自然科學基金“糖脂代謝的時空網絡調控”重大研究計劃、國家杰出青年科學基金、國家重點研發(fā)計劃等經費支持。

作者簡介:

姜長濤，北京大學長聘教授、博雅特聘教授，北京大學基礎醫(yī)學院副院長。

主要從事代謝性疾病的發(fā)病機制與轉化醫(yī)學研究，重點關注腸道微生態(tài)在其中的作用。近5年以通訊作者在Nature、Nature Medicine（3篇）、Cell Metabolism（3篇）、Journal of Clinical Investigation及Diabetes（2篇）等雜志發(fā)表SCI論文20余篇，獲授權發(fā)明專利4項。入選國家杰出青年科學基金獲得者、教育部青年長江學者、國家“萬人計劃”青年拔尖人才等人才計劃；獲得第十六屆中國青年科技獎、第八屆樹蘭醫(yī)學青年獎、第六屆北美華人糖尿病學會（CADA）青年科學家獎等獎勵；主持國家自然科學基金重點項目、重大研究計劃及國家重點研發(fā)計劃等10余項基金，作為PI獲得國家自然科學基金創(chuàng)新研究群體項目；作為大會主席，主辦中國科協(xié)第295次青年科學家論壇“代謝調控與靶標發(fā)現(xiàn)前沿會”、2021中國腸道大會，并擔任中國生物物理學會腸道菌群分會秘書長、北京生理學會生理專業(yè)委員會主任委員、《遺傳》雜志副主編、Science Bulletin雜志編委等學術職務。

來源：北京大學