武漢病毒所等揭示P26/poxin蛋白具有抑制宿主胞外和胞內(nèi)兩種天然免疫反應(yīng)通路的雙重功能

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近日，中國科學(xué)院武漢病毒研究所研究員王曼麗、胡志紅、龔鵬，與動(dòng)物研究所研究員鄒振合作，在《自然-通訊》（Nature Communications）上，在線發(fā)表了題為Dual?roles?andevolutionary?implications?of?P26/poxin?in?antagonizing?intracellular?cGAS-STINGand?extracellular?melanization? immunity（DOI：10.1038/s41467-022-34761-0）的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)廣泛存在于痘病毒、昆蟲病毒、鱗翅目昆蟲和膜翅目寄生蜂中的P26/poxin蛋白，具有同時(shí)抑制宿主胞外和胞內(nèi)天然免疫的雙重功能。

　　有研究（Nature，2019）報(bào)道了痘病毒編碼的核酸酶poxin可以通過水解2′，3′-cGAMP抑制胞內(nèi)cGAS-STING免疫通路。然而，一些昆蟲病毒和昆蟲宿主的poxin同源物P26預(yù)測有信號(hào)肽和潛在的蛋白酶活性位點(diǎn)，推測其可能在拮抗胞外抗病毒天然免疫中發(fā)揮作用。黑化反應(yīng)是一種普遍存在于昆蟲中的重要胞外天然免疫反應(yīng)，在抵御微生物感染等方面發(fā)揮重要作用。合作團(tuán)隊(duì)前期揭示了桿狀病毒感染可抑制棉鈴蟲的黑化反應(yīng)（Yuanet?al.,2017,?PLoS? Pathogens）；揭示了棉鈴蟲體內(nèi)兩條獨(dú)立的黑化反應(yīng)級(jí)聯(lián)通路（Wanget?al.,2020,?Frontiers in?Immunology；Wanget?al.,2022,?Insect?Biochemistry? and Molecular?Biology）。蛋白組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，棉鈴蟲病毒P26在感染后的昆蟲血淋巴中高表達(dá)，因而推測P26可能介導(dǎo)病毒抑制宿主黑化反應(yīng)。　　

　　該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，棉鈴蟲病毒的P26在體外生化實(shí)驗(yàn)中可有效抑制黑化反應(yīng)；敲除p26基因會(huì)導(dǎo)致病毒喪失黑化反應(yīng)抑制活性；P26的作用靶標(biāo)是黑化反應(yīng)通路中重要的輔因子procSPH11/procSPH50。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步解析了P26蛋白高分辨率的晶體結(jié)構(gòu)，對(duì)關(guān)鍵位點(diǎn)的突變分析表明，病毒核酸酶和抑制黑化反應(yīng)的活性位點(diǎn)位于不同的結(jié)構(gòu)域上。研究發(fā)現(xiàn)，來自寄生蜂以及不同桿狀病毒的多種分泌型P26/poxin普遍具有抑制胞外黑化反應(yīng)和抑制胞內(nèi)cGAS-STING通路的雙重功能。

　　該研究首次揭示了P26/poxin在病毒-宿主的長期共進(jìn)化過程中演化出抑制胞外黑化反應(yīng)和胞內(nèi)cGAS-STING免疫通路的雙重功能，豐富了對(duì)P26/poxin同源蛋白重要生物學(xué)功能的認(rèn)知。研究工作得到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金、湖北省自然科學(xué)基金的支持。