腫瘤細胞代謝重編程是腫瘤的特征之一。在癌基因和腫瘤微環(huán)境的雙重驅動下，腫瘤細胞更加偏好利用有氧糖酵解供能以維持其細胞增殖等生命活動。在低氧、低pH值、營養(yǎng)物質匱乏和氧化應激的腫瘤微環(huán)境刺激下，腫瘤細胞與腫瘤微環(huán)境中的基質細胞、免疫細胞交互通訊，調節(jié)腫瘤細胞代謝和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而，細胞外基質作為腫瘤微環(huán)境中主要的非細胞組分，是否調控腫瘤細胞的糖酵解仍知之甚少。

細胞外基質根據(jù)其空間組織定位可以分為填充組織間隙的細胞外基質和基底膜。基底膜是一類特化的細胞外基質，適應不同組織功能的需求，不同組織中的基底膜結構有很大差異。乳腺癌分為管腔型、HER2過表達型、基底細胞樣型及正常乳腺樣型。為闡明不同類型乳腺癌的細胞外基質微環(huán)境特征，研究人員對TCGA數(shù)據(jù)庫進行了挖掘分析，發(fā)現(xiàn)不同類型的乳腺癌有著類型特異性的基底膜組成。其中，基底膜的核心組分IV型膠原蛋白α5鏈【α5(IV)】的表達在管腔型乳腺癌中高度富集，其表達受管腔型乳腺癌轉錄因子雌激素受體的調控。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，α5(IV)膠原蛋白對維持管腔型乳腺癌的增殖潛能至關重要。敲低α5(IV)抑制了管腔型乳腺癌細胞葡萄糖攝取、有氧糖酵解與ATP合成，從而抑制腫瘤細胞增殖。分子機制方面，α5(IV)膠原蛋白通過其非整合素受體DDR1及其下游p38 MAPK調控c-Myc轉錄因子的磷酸化和轉錄活性，進而調節(jié)葡萄糖轉運蛋白Glut1與糖酵解通路代謝酶的表達，促進細胞增殖和腫瘤生長。α5(IV)膠原蛋白缺失的細胞中回補組成型激活形式的DDR1受體或c-Myc可以恢復管腔型乳腺癌細胞的糖酵解與細胞增殖。

研究人員結合生物信息學分析和腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)基底膜組分α5(IV)膠原蛋白在管腔型乳腺癌中受雌激素受體的調控而高表達，進而維持了管腔型細胞的糖酵解和增殖，促進了腫瘤的生長。這項研究從腫瘤細胞代謝的角度闡釋了細胞外基質如何促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展，表明細胞外基質是調控腫瘤細胞代謝的關鍵分子。

相關研究工作得到國家自然科學基金委和科學技術部重點研發(fā)計劃的資助。

論文鏈接

α5(IV)膠原蛋白促進了管腔型乳腺癌糖酵解

來源：中科院