2月16日，《干細(xì)胞報(bào)告》（Stem Cell Reports）發(fā)表了中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員王金勇團(tuán)隊(duì)和廣州醫(yī)科大學(xué)教授張夢云團(tuán)隊(duì)最新研究成果。他們在人造骨髓種子細(xì)胞領(lǐng)域取得重要突破，通過干細(xì)胞誘導(dǎo)分化產(chǎn)生的造血種子細(xì)胞（人造骨髓種子細(xì)胞），移植后能夠?qū)崿F(xiàn)在野生型動(dòng)物體內(nèi)高嵌合率、長期、多譜系造血。

骨髓移植/造血干細(xì)胞移植被用來治療多種惡性血液腫瘤和地中海貧血癥等血液單基因遺傳病。然而，骨髓移植/造血干細(xì)胞移植的細(xì)胞來源主要是配型成功的血緣（HLA全相合或者單倍型相合）或非血緣供者的骨髓、外周血或者臍帶血，來源限制條件多，數(shù)量有限，且成本高昂。接受異體骨髓移植的患者常常會伴有免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生，影響生存質(zhì)量。

多能干細(xì)胞是一種可以長期培養(yǎng)擴(kuò)增，能分化成所有人體細(xì)胞類型的干細(xì)胞。結(jié)合基因編輯技術(shù)，理論上可以實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)干細(xì)胞分化獲得人造骨髓種子細(xì)胞，從而讓眾多患者擺脫尋找供者骨髓的困境。

研究人員經(jīng)過多年努力，首次提出通過干細(xì)胞基因編輯手段操縱Runx1、Hoxa9和Hoxa10三個(gè)重要造血調(diào)控基因的組合表達(dá)，成功獲得具有移植能力的人造骨髓種子細(xì)胞。這些人造骨髓種子細(xì)胞在宿主免疫系統(tǒng)競爭的前提下，成功植入動(dòng)物體內(nèi)并穩(wěn)定維持長達(dá)6個(gè)月以上（相當(dāng)于人的年限20年以上），分化輸出各種白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。多批次獨(dú)立移植實(shí)驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)致瘤現(xiàn)象，人造骨髓種子細(xì)胞的安全性得到初步證實(shí)。

該研究首先通過同源重組的方法構(gòu)建了可誘導(dǎo)表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Runx1、Hoxa9和Hoxa10組合的胚胎干細(xì)胞系，并基于“體外再生種子細(xì)胞，體內(nèi)發(fā)育成熟”的兩步法策略，將體外分化產(chǎn)生的造血種子細(xì)胞移植到經(jīng)過預(yù)處理的野生型小鼠體內(nèi)。

結(jié)果顯示，移植的造血種子細(xì)胞在受體鼠的外周血、骨髓、脾臟等多個(gè)組織器官中可長期輸出完整的單核髓系、B細(xì)胞譜系和T細(xì)胞譜系等細(xì)胞類型。單細(xì)胞測序聚類結(jié)果進(jìn)一步顯示移植后受體鼠的外周血中再生的髓系細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞與天然發(fā)育來源的細(xì)胞群具有相似的轉(zhuǎn)錄譜特征。

為了解析iHPCs長期植入的細(xì)胞學(xué)機(jī)制，研究人員進(jìn)一步在受體鼠的骨髓中檢測到干細(xì)胞來源的髓系祖細(xì)胞和淋系祖細(xì)胞。二次移植實(shí)驗(yàn)證實(shí)這些再生的祖細(xì)胞具有長期再生多種血液譜系細(xì)胞的能力。

該研究結(jié)果給人造骨髓種子細(xì)胞代替?zhèn)鹘y(tǒng)骨髓移植細(xì)胞來源帶來希望，結(jié)合萬能干細(xì)胞和基因編輯技術(shù)，可以展望將來建立人造骨髓干細(xì)胞庫，供應(yīng)眾多患者現(xiàn)貨式治療，具有重要的公共健康意義。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2023.01.009

來源：《干細(xì)胞報(bào)告》、《中國科學(xué)報(bào)》