近日，中科院大連化物所生物技術(shù)研究部合成微生物學(xué)研究組（1823組）周雍進(jìn)研究員團(tuán)隊(duì)在抗腫瘤藥物β-欖香烯高效生物合成研究中取得新進(jìn)展。該團(tuán)隊(duì)在多形漢遜酵母中構(gòu)建并優(yōu)化倍半萜β-欖香烯生物合成途徑，通過(guò)全局調(diào)控中心代謝途徑，實(shí)現(xiàn)了β-欖香烯的高效合成。

倍半萜類(lèi)化合物β-欖香烯是從我國(guó)傳統(tǒng)中藥姜科植物溫郁金（溫莪術(shù)）中分離提取的國(guó)家二類(lèi)抗腫瘤藥物，具有廣譜的抗腫瘤活性和較低的毒副作用。上世紀(jì)80至90年代，大連市醫(yī)藥科學(xué)研究所與大連醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)大連醫(yī)科大學(xué)）聯(lián)合中科院大連化物所申請(qǐng)國(guó)家“七五”科技攻關(guān)計(jì)劃“重大疾病防治藥物β-欖香烯”專(zhuān)題，確定了β-欖香烯的抗癌功效。然而，植物培養(yǎng)周期長(zhǎng)，受環(huán)境影響大，且提取物中含有多種同分異構(gòu)體，嚴(yán)重制約了β-欖香烯的穩(wěn)定供應(yīng)。因此，亟需開(kāi)發(fā)新型且高效的β-欖香烯生產(chǎn)方式。利用微生物細(xì)胞工廠，通過(guò)引入異源萜類(lèi)合成途徑并改造內(nèi)源代謝途徑，有望實(shí)現(xiàn)高價(jià)值萜類(lèi)化合物的高效合成。

多形漢遜酵母具有生長(zhǎng)速度快，底物譜廣泛，耐高溫等諸多優(yōu)良性能，是構(gòu)建微生物細(xì)胞工廠的優(yōu)良底盤(pán)細(xì)胞。本研究以多形漢遜酵母為宿主，通過(guò)酶篩選與優(yōu)化表達(dá)，實(shí)現(xiàn)了β-欖香烯生物合成；進(jìn)一步優(yōu)化甲羥戊酸途徑，以及改造中心代謝增強(qiáng)前體和輔因子供給，產(chǎn)量提升2.65倍；最終，工程菌株搖瓶補(bǔ)料發(fā)酵合成β-欖香烯達(dá)4.7 g/L，為目前報(bào)道微生物合成的最高產(chǎn)量。

該工作以“Global metabolic rewiring of the nonconventional yeast Ogataea polymorpha for biosynthesis of the sesquiterpenoid β-elemene”為題，發(fā)表在《代謝工程》（Metabolic Engineering）上。該工作第一作者是我所1823組博士研究生葉敏。該工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院大連化物所創(chuàng)新基金等項(xiàng)目的資助。（文/圖 葉敏）

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ymben.2023.02.008

來(lái)源：中科院大連化物所