2023年4月13日，Science雜志首次推出人類(lèi)生殖專(zhuān)刊，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院王磊教授和桑慶研究員受邀發(fā)表了題為“Understanding the genetics of human infertility”的綜述論文。不孕不育已成為影響人類(lèi)健康的重大疾病，不孕不育發(fā)生率逐年攀升。該綜述論文以人配子質(zhì)量（Gamete quality）為核心，對(duì)近幾年來(lái)發(fā)現(xiàn)的影響人類(lèi)配子質(zhì)量的因素，尤其是遺傳因素進(jìn)行了重點(diǎn)介紹。論文從配子產(chǎn)生、配子質(zhì)量、相關(guān)潛在治療方案及未來(lái)展望與挑戰(zhàn)四個(gè)角度展開(kāi)。

人類(lèi)精子卵子結(jié)合形成受精卵，啟動(dòng)胚胎發(fā)育，之后建立妊娠。正常數(shù)目、形態(tài)及功能性配子的產(chǎn)生是成功生育的前提。影響配子產(chǎn)生的相關(guān)疾病遺傳學(xué)研究開(kāi)展的較為深入，而影響配子自身質(zhì)量的遺傳學(xué)研究近年來(lái)才陸續(xù)開(kāi)展。綜述首先對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸（HPG axis）紊亂導(dǎo)致的配子產(chǎn)生異常進(jìn)行了遺傳學(xué)研究介紹，包括低促性腺素性功能減退癥、高促性腺素性功能減退癥（克氏綜合征，特納綜合征，卵巢早衰），以及多囊卵巢綜合征等。而后分別對(duì)影響精子自身活力、形態(tài)、發(fā)育，以及影響卵子成熟、受精及胚胎發(fā)育的致病基因進(jìn)行了總結(jié)。精子異常由于表型容易觀察、遺傳學(xué)研究歷史較早，因而涉及的致病基因相對(duì)較多（圖1）。隨著輔助生殖技術(shù)的不斷應(yīng)用，使得卵子、受精及早期胚胎發(fā)育異常的表型被不斷發(fā)現(xiàn)（圖2），由此推動(dòng)了此方向的遺傳學(xué)研究，近年來(lái)已有二十余個(gè)致病基因被鑒定，展現(xiàn)了遺傳因素在卵子質(zhì)量中的重要作用。

圖1?不同類(lèi)型精子發(fā)育異常及致病基因

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圖2 不同類(lèi)型卵子、受精及胚胎發(fā)育異常及致病基因

闡明影響配子質(zhì)量的因素是認(rèn)識(shí)不孕不育機(jī)制及開(kāi)展疾病治療的關(guān)鍵一步。近年來(lái)針對(duì)不孕不育的治療方法已有包括新藥開(kāi)發(fā)、腸道菌群、針對(duì)特定基因的個(gè)體化干預(yù)、基因編輯等，綜述論文對(duì)此方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了介紹。與其他復(fù)雜疾病相比，針對(duì)配子質(zhì)量的遺傳學(xué)研究的歷史還相對(duì)較短，對(duì)相應(yīng)病理機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍然有很大提升空間。這也造成了目前臨床疾病分子診斷的局限性。此外，有限病理機(jī)制的認(rèn)識(shí)以及配子倫理方面的制約，客觀上也阻礙了相應(yīng)治療方法的開(kāi)發(fā)及應(yīng)用。同時(shí)，不孕不育研究仍然將存在諸多挑戰(zhàn)，例如：如何更有效的獲取生殖系統(tǒng)病發(fā)組織、如何更多提高疾病的分子診斷率、如何能將實(shí)驗(yàn)室中的治療手段更有效的在臨床中進(jìn)行轉(zhuǎn)化等等。

但是挑戰(zhàn)中蘊(yùn)藏著機(jī)遇，在多組學(xué)、多學(xué)科交叉研究背景下，將會(huì)有大量生殖調(diào)控相關(guān)基因、蛋白、代謝物被發(fā)現(xiàn)；不同的遺傳模式、突變類(lèi)型、致病機(jī)制將被揭示；精細(xì)化表型評(píng)估的不孕隊(duì)列將被建立；基因編輯、類(lèi)器官模型等研究將不斷深入。這些研究勢(shì)必將會(huì)推進(jìn)人類(lèi)不孕不育機(jī)制的認(rèn)識(shí)、提高疾病臨床診斷率及最終實(shí)現(xiàn)個(gè)性化醫(yī)療。

復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院桑慶、王磊分別為綜述論文的第一作者及通訊作者，法國(guó)格勒諾布爾-阿爾卑斯大學(xué)(Université Grenoble Alpes)的Pierre Ray教授參與了精子遺傳學(xué)研究進(jìn)展部分的撰寫(xiě)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1126/science.adf776

來(lái)源：復(fù)旦大學(xué)