研究人員已經(jīng)鑒定出一種遺傳變異，增加了人們患肛周克羅恩?。╬CD）的風(fēng)險(xiǎn)，這是炎癥性腸?。↖BD）最嚴(yán)重的表現(xiàn)形式。通過分析數(shù)千名克羅恩病患者的數(shù)據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)互補(bǔ)因子B（CFB）基因的變異會(huì)導(dǎo)致DNA發(fā)生變化，導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能喪失，進(jìn)而改變身體對(duì)細(xì)菌的識(shí)別和處理方式，使其在抵抗感染方面效果不佳。

研究人員在《Gut》雜志上發(fā)表的一篇論文中寫道：“這項(xiàng)研究表明，針對(duì)替代互補(bǔ)途徑可能是治療這種殘疾性CD的一種新型治療方法?！?/p>

肛周克羅恩病是克羅恩病的并發(fā)癥，是一種影響消化道的慢性炎癥性疾病。該并發(fā)癥導(dǎo)致肛門周圍皮膚及肛周區(qū)域的其他結(jié)構(gòu)發(fā)生炎癥和潰瘍。肛周克羅恩病在患有克羅恩病的人中發(fā)生率高達(dá)40％，并且治療反應(yīng)有限，導(dǎo)致生活質(zhì)量較差。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，盡管過去十年來的全基因組關(guān)聯(lián)研究已涉及240多個(gè)IBD位點(diǎn)，但“對(duì)這些變異的功能影響和基礎(chǔ)生物學(xué)的了解還不足”。

Talin Haritunians博士是該研究的共同第一作者，他說：“我們已經(jīng)成功地確定了與患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的遺傳變異，但在這里，我們專門關(guān)注了克羅恩病非常復(fù)雜和嚴(yán)重的表現(xiàn)形式。這是遺傳研究中不尋常的一種方法。”

為了發(fā)現(xiàn)與這種嚴(yán)重表現(xiàn)有直接關(guān)聯(lián)的基因變異，研究人員分析了來自三個(gè)獨(dú)立患有克羅恩病的患者隊(duì)列的基因數(shù)據(jù)，包括Cedars-Sinai醫(yī)療中心的MIRIAD IBD研究存儲(chǔ)庫、國(guó)際IBD基因聯(lián)盟(IIBDGC)和Sinai-Helmsley卓越研究聯(lián)盟(SHARE)。 “這項(xiàng)研究是迄今為止專門研究pCD的最大基因研究，”科學(xué)家們說道。這三個(gè)研究隊(duì)列共計(jì)有4,000名患有會(huì)陰克羅恩病的患者和超過11,000名沒有這種并發(fā)癥的克羅恩病患者。”CSMC，IIBDGC和SHARE的CD受試者總數(shù)分別為2,315，10,738和2,091,”調(diào)查人員指出?！边@些隊(duì)列中的會(huì)陰涉及比例在研究人群中范圍從約17-31%之間?！?/p>

為了進(jìn)行研究，研究人員比較了這些隊(duì)列，以查看是否能夠檢測(cè)到與這種表現(xiàn)有關(guān)的基因座。他們確定了10個(gè)新的基因座和14個(gè)已知的炎癥性腸病基因座與會(huì)陰并發(fā)癥的發(fā)展相關(guān)聯(lián)。

遺傳關(guān)聯(lián)分析突出了亞單位B的亞組分為“一個(gè)有前途的候選者”，并且他們確定了與會(huì)陰克羅恩病相關(guān)的CFB中的錯(cuò)義變異(rs4151651)?！边@種變異以前與CD結(jié)腸疾病位置、復(fù)雜CD疾病行為、UC結(jié)腸切除和UC診斷年齡強(qiáng)相關(guān)，”他們指出?！币郧暗腉WAS還發(fā)現(xiàn)了CFB與多種炎癥性疾病的關(guān)聯(lián)，包括與年齡相關(guān)的黃斑變性、前部葡萄膜炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡?！比欢?，他們進(jìn)一步指出：”……CFB rs4151651的功能后果以前沒有被闡明?！?/p>

研究人員通過分析發(fā)現(xiàn)，CFB變異會(huì)導(dǎo)致該蛋白質(zhì)失去其在抵抗感染中的正常作用，這可能與患有這種遺傳變化的患者更容易患該病的原因有關(guān)。rs4151651導(dǎo)致CFB中甘氨酸被絲氨酸替代（G252S CFB），導(dǎo)致其與補(bǔ)體因子3b結(jié)合受損，并且隨后蛋白質(zhì)被剪切。測(cè)試表明該突變與激活替代性補(bǔ)體途徑和巨噬細(xì)胞吞噬能力減弱有關(guān)。

研究人員進(jìn)行了多項(xiàng)分析以確認(rèn)CFB的失去功能，這可能對(duì)身體產(chǎn)生巨大影響?！爱?dāng)您具有導(dǎo)致非功能性蛋白質(zhì)的這種突變時(shí)，您不會(huì)得到正常的信號(hào)級(jí)聯(lián)，身體也不會(huì)將細(xì)菌視為有害的，因此這些細(xì)菌不會(huì)被消除，”研究的共同第一作者Kathrin Michelsen博士解釋道，她是錫達(dá)西奈醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)和生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究助理教授?！耙虼耍瑢?duì)于那些患有肛周克羅恩病的患者，會(huì)在直腸與皮膚區(qū)域形成連接。這些通道中充滿了不能被清除的細(xì)菌?！?/p>

Michelsen還指出該研究證明了替代性補(bǔ)體途徑和CFB在肛周克羅恩病的發(fā)展中的重要作用。研究結(jié)果表明，針對(duì)替代性補(bǔ)體途徑可能是治療這種殘疾表現(xiàn)的克羅恩病的新療法。“總之，我們確定了與pCD相關(guān)的臨床特征、血清標(biāo)志物和新的遺傳信號(hào)，”他們寫道?！皃CD相關(guān)的rs4151651在CFB中是一種失去功能的突變，會(huì)影響其剪切、激活替代性補(bǔ)體途徑和病原體吞噬作用，因此將替代性補(bǔ)體途徑和CFB納入pCD的病因?！彼麄兛偨Y(jié)道?！拔覀兊难芯拷Y(jié)果通過調(diào)節(jié)微生物吞噬作用定義了替代性補(bǔ)體途徑和CFB在pCD中的關(guān)鍵作用?！?/p>