三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）由于缺少靶向藥物，是臨床上最難治療也是預(yù)后最差的乳腺癌亞型。EGFR（Epidermal growth factor receptor）在超過50%的TNBC中高表達(dá)，但靶向EGFR的抗體藥物用來治療TNBC患者并沒有取得很好的效果。因此，深入研究EGFR在TNBC中發(fā)揮功能的分子機(jī)制，將為TNBC靶向藥物的研發(fā)和臨床治療提供新的思路。

2023年4月24日，學(xué)院王洪睿教授、復(fù)旦大學(xué)代謝與整合生物學(xué)研究院趙同金教授和廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院付國教授在Nature Communications上發(fā)表題為 TMEM25 inhibits monomeric EGFR-mediated STAT3 activation in basal state to suppress triple-negative breast cancer progression的研究論文，報(bào)道了跨膜蛋白TMEM25通過抑制單體形式EGFR介導(dǎo)的STAT3的活化，進(jìn)而抑制三陰性乳腺癌的發(fā)展進(jìn)程。

為研究EGFR對于TNBC發(fā)展進(jìn)程影響的分子機(jī)制，團(tuán)隊(duì)首先通過酵母雙雜交實(shí)驗(yàn)篩選得到與EGFR相互作用的單次跨膜蛋白TMEM25，通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)確認(rèn)了兩者的直接相互作用，并發(fā)現(xiàn)兩者在細(xì)胞中存在明顯的共定位。進(jìn)一步，為了確認(rèn)TMEM25在TNBC腫瘤中的功能，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了不同的小鼠移植瘤模型以及原發(fā)性乳腺癌小鼠模型，發(fā)現(xiàn)TMEM25能夠明顯抑制TNBC腫瘤的生長。在進(jìn)一步的分子機(jī)制的研究中，發(fā)現(xiàn)TMEM25能夠影響EGFR下游STAT3的磷酸化水平。令人感到驚奇的是，在TMEM25缺失的情況下，EGFR 可以以單體的形式磷酸化STAT3。在EGFR領(lǐng)域幾十年的研究中，EGFR通過二聚化激活自身進(jìn)而激活下游信號通路已經(jīng)是被廣泛接受的概念，該研究第一次證明了EGFR單體在沒有結(jié)合配體時(shí)也可以激活下游的STAT3信號通路，為EGFR以及整個(gè)受體酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases）信號通路的研究提供了新的激活范式，也很好地解釋了為什么利用靶向EGFR二聚化的抗體藥物來治療TNBC的臨床實(shí)驗(yàn)沒有明顯的治療效果。團(tuán)隊(duì)通過檢測臨床TNBC樣本，發(fā)現(xiàn)臨床TNBC樣本中TMEM25水平明顯下調(diào)并且與STAT3磷酸化水平呈負(fù)相關(guān)，說明TMEM25對人的TNBC的發(fā)生發(fā)展很可能起著重要的抑制作用。此外，為了驗(yàn)證TMEM25在治療TNBC中的作用，團(tuán)隊(duì)在原發(fā)性乳腺癌小鼠以及PDX小鼠模型中通過腺相關(guān)病毒（AAV）外源表達(dá)TMEM25，發(fā)現(xiàn)TMEM25能夠有效地延緩小鼠TNBC腫瘤的發(fā)展進(jìn)程。

綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了TMEM25抑制單體EGFR激活STAT3信號通路的分子機(jī)制，證明了該機(jī)制對TNBC發(fā)生發(fā)展的重要抑制作用，并為TNBC的靶向治療提供了新的靶點(diǎn)和策略。

該論文的共同第一作者為學(xué)院博士生畢競、吳志輝、張新以及助理教授曾濤玲；共同通訊作者為王洪睿教授、復(fù)旦大學(xué)代謝與整合生物學(xué)研究院趙同金教授和廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院付國教授。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-38115-2

（圖/文 王洪睿課題組）

來源：廈門大學(xué)