紅細(xì)胞是人體中數(shù)目最多的血細(xì)胞，健康人體每天會(huì)新生約20億個(gè)紅細(xì)胞以替代受損或失去的紅細(xì)胞，其發(fā)育過程的障礙會(huì)導(dǎo)致各類貧血疾病的發(fā)生，例如先天性純紅再障（DBA）等[1-3]。理解紅細(xì)胞發(fā)育的動(dòng)態(tài)改變及機(jī)制對貧血類疾病的研究和治療具有極大的基礎(chǔ)生物學(xué)及轉(zhuǎn)化意義。紅細(xì)胞來源于造血干細(xì)胞，其發(fā)育可以被分為兩個(gè)階段：具有強(qiáng)大自我更新能力的紅系祖細(xì)胞和能夠快速分化脫核的紅系前體細(xì)胞階段。紅系祖細(xì)胞和前體細(xì)胞這種巨大差異背后的潛在機(jī)制一直不甚清楚[4]。

5月31日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京大學(xué)血液病研究所李湘盈研究員課題組在Nucleic Acids Research發(fā)表題為“Multidimensional profiling reveals GATA1-modulated stage-specific chromatin states and functional associations during human erythropoiesis”的研究論文，該研究系統(tǒng)地解析了人類紅系祖細(xì)胞和前體細(xì)胞包含啟動(dòng)子-增強(qiáng)子相互作用在內(nèi)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)信息，首次發(fā)現(xiàn)階段特異性轉(zhuǎn)錄因子（ETV6、CEBPA、RUNX1、GATA等）逐步參與了從造血干細(xì)胞到紅系祖細(xì)胞以及前體細(xì)胞階段啟動(dòng)子-增強(qiáng)子相互作用的建立。在整個(gè)紅系發(fā)育過程中，GATA1逐漸主導(dǎo)啟動(dòng)子-增強(qiáng)子相互作用，該研究為理解紅細(xì)胞發(fā)育的時(shí)期特異性調(diào)控奠定基礎(chǔ)，同時(shí)為紅細(xì)胞相關(guān)疾病的研究和治療提供新的思路。

在這項(xiàng)研究中，作者使用Micro-C和H3K27ac/GATA1 HiChIP，對HSPC以及采用改進(jìn)方法分離的高純度紅系祖細(xì)胞和紅系前體細(xì)胞進(jìn)行了染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的全面分析，特別是啟動(dòng)子-增強(qiáng)子的相互作用：將這些數(shù)據(jù)與關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（ETV6、CEBPA、RUNX1、GATA1/2等）的全基因組動(dòng)態(tài)結(jié)合改變以及轉(zhuǎn)錄組分析相結(jié)合，系統(tǒng)地了解人類紅細(xì)胞生成的三維基因組特征。整合分析表明，階段特異性轉(zhuǎn)錄因子參與了從HSPC到紅系祖細(xì)胞再到前體細(xì)胞階段啟動(dòng)子-增強(qiáng)子相互作用的建立。在從紅系祖細(xì)胞到前體細(xì)胞的轉(zhuǎn)變過程中，GATA1在啟動(dòng)子表現(xiàn)出穩(wěn)定的結(jié)合模式，但位于增強(qiáng)子區(qū)域的GATA1結(jié)合則較為動(dòng)態(tài)，驅(qū)動(dòng)增強(qiáng)子與周圍啟動(dòng)子相互作用，從而促進(jìn)紅細(xì)胞相關(guān)基因在前體細(xì)胞階段大量表達(dá)。研究結(jié)果表明，GATA1的劑量對于維持紅系祖細(xì)胞狀態(tài)至關(guān)重要，暫時(shí)性的GATA1短缺會(huì)促進(jìn)從紅系祖細(xì)胞去分化到更早的祖細(xì)胞狀態(tài)，從而擁有更高的自我更新能力。

綜上所述，本研究利用多種染色質(zhì)結(jié)構(gòu)解析及組學(xué)技術(shù)，不僅提供了對整個(gè)人類紅細(xì)胞分化過程中3D基因調(diào)控的全面理解，還揭示了階段特異性轉(zhuǎn)錄因子如何參與調(diào)節(jié)染色質(zhì)相互作用的形成，特別是動(dòng)態(tài)GATA1結(jié)合改變和劑量如何與紅細(xì)胞基因的逐步基因調(diào)控及細(xì)胞狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。這些結(jié)果可能會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)與紅細(xì)胞遺傳性和后天性疾病相關(guān)的廣泛研究。

李湘盈為本論文通訊作者。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后李棟為該論文第一作者，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生趙欣瀅、周碩、扈琪、吳帆參與了部分工作。

參考文獻(xiàn)：

1.Dzierzak, E. and S. Philipsen, Erythropoiesis: development and differentiation. Cold Spring Harb Perspect Med, 2013. 3(4): p. a011601.

2.Palis, J., Primitive and definitive erythropoiesis in mammals. Front Physiol, 2014. 5: p. 3.

3.Sankaran, V.G. and M.J. Weiss, Anemia: progress in molecular mechanisms and therapies. Nat Med, 2015. 21(3): p. 221-30.

4.Li, H., et al., Rate of Progression through a Continuum of Transit-Amplifying Progenitor Cell States Regulates Blood Cell Production. Dev Cell, 2019. 49(1): p. 118-129 e7.

來源：北京大學(xué)