紅細胞是人體中數(shù)目最多的血細胞，健康人體每天會新生約20億個紅細胞以替代受損或失去的紅細胞，其發(fā)育過程的障礙會導致各類貧血疾病的發(fā)生，例如先天性純紅再障（DBA）等[1-3]。理解紅細胞發(fā)育的動態(tài)改變及機制對貧血類疾病的研究和治療具有極大的基礎生物學及轉化意義。紅細胞來源于造血干細胞，其發(fā)育可以被分為兩個階段：具有強大自我更新能力的紅系祖細胞和能夠快速分化脫核的紅系前體細胞階段。紅系祖細胞和前體細胞這種巨大差異背后的潛在機制一直不甚清楚[4]。

5月31日，北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯(lián)合中心、北京大學血液病研究所李湘盈研究員課題組在Nucleic Acids Research發(fā)表題為“Multidimensional profiling reveals GATA1-modulated stage-specific chromatin states and functional associations during human erythropoiesis”的研究論文，該研究系統(tǒng)地解析了人類紅系祖細胞和前體細胞包含啟動子-增強子相互作用在內的染色質結構信息，首次發(fā)現(xiàn)階段特異性轉錄因子（ETV6、CEBPA、RUNX1、GATA等）逐步參與了從造血干細胞到紅系祖細胞以及前體細胞階段啟動子-增強子相互作用的建立。在整個紅系發(fā)育過程中，GATA1逐漸主導啟動子-增強子相互作用，該研究為理解紅細胞發(fā)育的時期特異性調控奠定基礎，同時為紅細胞相關疾病的研究和治療提供新的思路。

在這項研究中，作者使用Micro-C和H3K27ac/GATA1 HiChIP，對HSPC以及采用改進方法分離的高純度紅系祖細胞和紅系前體細胞進行了染色質結構的全面分析，特別是啟動子-增強子的相互作用：將這些數(shù)據(jù)與關鍵轉錄因子（ETV6、CEBPA、RUNX1、GATA1/2等）的全基因組動態(tài)結合改變以及轉錄組分析相結合，系統(tǒng)地了解人類紅細胞生成的三維基因組特征。整合分析表明，階段特異性轉錄因子參與了從HSPC到紅系祖細胞再到前體細胞階段啟動子-增強子相互作用的建立。在從紅系祖細胞到前體細胞的轉變過程中，GATA1在啟動子表現(xiàn)出穩(wěn)定的結合模式，但位于增強子區(qū)域的GATA1結合則較為動態(tài)，驅動增強子與周圍啟動子相互作用，從而促進紅細胞相關基因在前體細胞階段大量表達。研究結果表明，GATA1的劑量對于維持紅系祖細胞狀態(tài)至關重要，暫時性的GATA1短缺會促進從紅系祖細胞去分化到更早的祖細胞狀態(tài)，從而擁有更高的自我更新能力。

綜上所述，本研究利用多種染色質結構解析及組學技術，不僅提供了對整個人類紅細胞分化過程中3D基因調控的全面理解，還揭示了階段特異性轉錄因子如何參與調節(jié)染色質相互作用的形成，特別是動態(tài)GATA1結合改變和劑量如何與紅細胞基因的逐步基因調控及細胞狀態(tài)相關聯(lián)。這些結果可能會進一步促進與紅細胞遺傳性和后天性疾病相關的廣泛研究。

李湘盈為本論文通訊作者。北京大學生命科學學院博士后李棟為該論文第一作者，北京大學生命科學學院博士研究生趙欣瀅、周碩、扈琪、吳帆參與了部分工作。

參考文獻：

1.Dzierzak, E. and S. Philipsen, Erythropoiesis: development and differentiation. Cold Spring Harb Perspect Med, 2013. 3(4): p. a011601.

2.Palis, J., Primitive and definitive erythropoiesis in mammals. Front Physiol, 2014. 5: p. 3.

3.Sankaran, V.G. and M.J. Weiss, Anemia: progress in molecular mechanisms and therapies. Nat Med, 2015. 21(3): p. 221-30.

4.Li, H., et al., Rate of Progression through a Continuum of Transit-Amplifying Progenitor Cell States Regulates Blood Cell Production. Dev Cell, 2019. 49(1): p. 118-129 e7.

來源：北京大學