西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、西湖實(shí)驗(yàn)室特聘研究員吳建平團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)研究員桂淼團(tuán)隊(duì)和南京醫(yī)科大學(xué)教授劉明兮團(tuán)隊(duì)合作，首次解析了小鼠和人的精子鞭毛微管二聯(lián)體復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，鑒定了多個(gè)精子特異的微管結(jié)合蛋白，并由此發(fā)現(xiàn)了一類新型的弱精癥亞型。

6月8日，相關(guān)研究結(jié)果在線發(fā)表在《細(xì)胞》上，該工作為理解精子運(yùn)動(dòng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及相關(guān)男性不育癥的診斷和治療提供了重要線索。

小鼠與人精子微管二聯(lián)體結(jié)構(gòu)比較?課題組供圖

如果說(shuō)精子是一輛“汽車”，那么鞭毛就是汽車的“發(fā)動(dòng)機(jī)”，一旦“發(fā)動(dòng)機(jī)”出了故障，“汽車”便無(wú)法啟動(dòng)。通過(guò)對(duì)比人類精子鞭毛微管二聯(lián)體與小鼠精子微管二聯(lián)體，研究團(tuán)隊(duì)較為清晰地看到了精子微管二聯(lián)體在不同物種之間的差異性?！敖Y(jié)構(gòu)表明，MIP蛋白是影響‘發(fā)動(dòng)機(jī)’性能好壞的關(guān)鍵部件?！眳墙ㄆ秸f(shuō)。

在男性不育的過(guò)往研究中，對(duì)精子鞭毛因?yàn)椤靶螒B(tài)異?！倍鴮?dǎo)致的弱精癥研究相對(duì)較多（multiple morphological abnormalities of the sperm flagella，MMAF），MMAF患者的精子鞭毛在外觀上就與正常精子鞭毛“長(zhǎng)得不一樣”。但在這一類弱精癥患者的基因篩查中，并沒(méi)有檢測(cè)到MIP蛋白有異常，這與研究團(tuán)隊(duì)的判斷似乎并不相符。這一發(fā)現(xiàn)激發(fā)了研究團(tuán)隊(duì)的興趣。

研究團(tuán)隊(duì)募集了281位非MMAF的男性不育患者，這些患者的精子形態(tài)看起來(lái)與正常人沒(méi)有區(qū)別，但是精子的運(yùn)動(dòng)功能異常，無(wú)法完成正常受精。通過(guò)對(duì)這些患者進(jìn)行外顯子測(cè)序分析，研究團(tuán)隊(duì)果然發(fā)現(xiàn)其中32位患者攜帶了與MIP蛋白相關(guān)的突變，這些病例涵蓋了10種MIP蛋白，共涉及到17種突變形式，其中8種MIP蛋白是首次發(fā)現(xiàn)與男性不育癥有關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這些突變位點(diǎn)在精子微管二聯(lián)體中的分布較為分散，這表明微管二聯(lián)體內(nèi)不同區(qū)域的異常都可能導(dǎo)致自身結(jié)構(gòu)破壞，進(jìn)而引起精子功能異常。由此，研究團(tuán)隊(duì)提出了一類新型弱精癥亞型，稱為“MIP突變相關(guān)弱精癥”。這類弱精癥患者的精子共同特征是精子運(yùn)動(dòng)能力受損，鞭毛擺動(dòng)異常，軸絲結(jié)構(gòu)受損，但形態(tài)無(wú)明顯的缺陷。

吳建平表示，這一研究結(jié)果為我們理解不同物種和組織中微管二聯(lián)體的特異性以及深入研究和理解精子鞭毛的功能和調(diào)控奠定了重要基礎(chǔ)，為相關(guān)的男性不育癥的診斷提供了新的思路，并為潛在的治療干預(yù)提供了新的途徑。

據(jù)悉，西湖大學(xué)2020級(jí)博士研究生周倫妮、劉浩濱和南京醫(yī)科大學(xué)博士研究生劉思鈺為本文共同第一作者。吳建平、桂淼和劉明兮為本文共同通訊作者。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.009

來(lái)源：《細(xì)胞》