“我們現(xiàn)在仍然處于生物醫(yī)藥的石器時代，只有5%的藥物研發(fā)能成功，大部分都失敗了。為了解決這個問題，我們需要回到藥物設(shè)計的基本原則，回到底層邏輯，即第一性原理，尊重人體代謝規(guī)律和自然規(guī)律?！痹?月13日開幕的第25屆上海國際生物技術(shù)與醫(yī)藥論壇上，中國科學院上海藥物研究所藥物靶標結(jié)構(gòu)與功能中心主任、原創(chuàng)新藥研究重點實驗室副主任徐華強說道。

他在現(xiàn)場分享了自己做藥的感受：“做藥的失敗率為什么那么高？因為生物醫(yī)藥科學的很多底層邏輯還不清楚。我是學物理出身的，強調(diào)第一性原理，做什么事情都要講究底層邏輯。在新藥研發(fā)時，我們是從疾病本身出發(fā)，從它的病理機制、藥物靶標等等入手，再到動物模型，最后到臨床分子PCC（氯鉻酸吡啶，小分子）的確定，任何一個環(huán)節(jié)掉鏈子，這個臨床項目就要失敗。”

在徐華強看來，最底層的PCC分子的設(shè)計和確定至關(guān)重要。“很多人說藥物分子臨床非常重要，臨床試驗設(shè)計非常重要，是的，但是最底層邏輯PCC分子如果做不好，臨床設(shè)計再怎么好，這個分子也不可能成藥?！?/p>

徐華強介紹，在推進PCC分子之前需要做很多工作，來確保其內(nèi)容符合生物醫(yī)藥研究的基本邏輯。在實驗室里，主要進行藥物靶標的結(jié)構(gòu)和生物學研究。雖然藥物靶標和結(jié)構(gòu)生物學只占藥物研究鏈條中非常小的一部分（不到10%），但是多門學科都參與了藥物研究。其中一個重要的藥物靶標是G蛋白受體和激素受體?！癎蛋白偶聯(lián)受體是人體內(nèi)最大家族的細胞表面受體之一，參與各種各樣的功能，包括激素介導的功能。這個領(lǐng)域最大的藥物靶標家族是GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體），市場上超過35%的藥物作用于該家族的800多個成員，但真正成藥的只有大約100個，大部分仍然沒有成功地研制出來，包括調(diào)節(jié)免疫、分泌等方面的GPCR?！毙烊A強說道。

演講時徐華強多次強調(diào)底層邏輯的重要性，“我們現(xiàn)在仍然處于生物醫(yī)藥的石器時代，雖然我們對藥物靶標結(jié)構(gòu)了解較多，但那只是整個過程的一小部分。目前，只有5%的藥物研發(fā)能成功，大部分都失敗了?！彼J為，為了解決這個問題，需要回到藥物設(shè)計的基本原則，即第一性原理。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，任何藥物設(shè)計都必須遵循人體內(nèi)在的生理規(guī)律，否則可能會出現(xiàn)安全性問題。例如，人體的代謝規(guī)律需要遵循黑白晝夜、高低循環(huán)的規(guī)律。如果藥物設(shè)計沒有考慮到這些規(guī)律，就容易引發(fā)各種問題，特別是代謝和炎癥等領(lǐng)域。

徐華強舉例：“我們在座三分之一人有脂肪肝，5%人有脂肪型肝炎。代謝病是中國很大的病，糖尿病有3億患者，這都和我們的脂代謝失常相關(guān)?！毙烊A強介紹，一個重要的藥物靶標是膽汁酸受體FXR，它可以控制膽汁酸的生成、外派、吸收等等。膽汁酸是人體必要的脂肪酸吸收介質(zhì)，但如果過量會對細胞壁造成損害，導致各種各樣的腸炎。因此，膽汁酸在體內(nèi)必須得到嚴格控制。近年來，F(xiàn)XR成為研究脂肪肝炎的重要靶標。然而，在過去的幾百個臨床試驗中，很多研究都失敗了，“因為他們的出發(fā)點就錯了，違反了底層邏輯，他們做藥的時候總想把藥做穩(wěn)定，一天吃一次就夠了，但是這違反了第一性原理，人體有其自我代謝循環(huán)規(guī)律，違反規(guī)律，沒有失敗的也會失敗?！弊鏊幬镌O(shè)計時，必須符合內(nèi)在的膽汁酸代謝規(guī)律，同時用現(xiàn)有的結(jié)構(gòu)生物學手段設(shè)計新穎的分子骨架，使其具有高選擇性和高結(jié)合率。只有這樣，才可能得到非常好的選擇性和特異性分子，從而提高藥物研發(fā)的成功率。

當然，徐華強也表示，藥物研究除了理念、設(shè)計思路外，運氣也是很重要的因素。一款優(yōu)秀的藥物需要考慮到組織分布、劑量等方面的問題。在藥物研究中，需要反復嘗試不同的方案，最終得到想要的結(jié)果，并且要遵循內(nèi)在的生理規(guī)律。

但關(guān)鍵還是基本邏輯，“我們還有很多東西不清楚，然而做藥的每個環(huán)節(jié)都不能有邏輯漏洞，一環(huán)接一環(huán)才能把藥做好。”徐華強說道。

來源：澎湃新聞