6月10日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所、深圳合成生物學創(chuàng)新研究院甘海云課題組，在《自然-通訊》（Nature Communications）上，發(fā)表了題為Impaired histone inheritance promotes tumor progression的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)破壞親代組蛋白傳遞可導致腫瘤表觀遺傳譜改變，促進腫瘤進化，最終促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的致死性疾病。腫瘤的耐藥性和緩解后的復發(fā)是導致腫瘤難治的重要原因。此前的研究發(fā)現(xiàn)，有些腫瘤在治療前和治療后其復發(fā)的腫瘤細胞基因組并無差異，丹腫瘤的表型卻產(chǎn)生了變化。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳在這些復發(fā)腫瘤中發(fā)揮了重要作用。DNA甲基化和組蛋白修飾作為表觀遺傳的兩個重要組成因素主要負責調(diào)控基因的時空表達，它們的精準的跨細胞遺傳保證了細胞的特征。表觀遺傳的異常與較多疾病包括腫瘤的發(fā)生相關。

在染色質(zhì)復制的過程中，親代組蛋白被復制體分開，而攜帶表觀信息的組蛋白H3-H4四聚體不會分開，并可被MCM2-POLA1軸或POLE3/4回收到新合成的DNA鏈上，這使得染色質(zhì)狀態(tài)得以在子細胞中維持。該團隊和其他實驗室的既往研究發(fā)現(xiàn)，破壞MCM2與組蛋白結合的結構域或敲除POLE3可以導致小鼠胚胎干細胞和酵母的親代組蛋白傳遞失常，但它在腫瘤細胞中是否發(fā)揮相似的功能尚不清楚，以及組蛋白的遺傳在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用也尚不清晰。

為了探討組蛋白遺傳在腫瘤進展中的作用，甘海云團隊在人類乳腺癌細胞中通過突變MCM2與組蛋白結合的結構域或敲除POLE3構建了組蛋白遺傳受損的腫瘤細胞模型，并發(fā)現(xiàn)了破壞腫瘤細胞的組蛋白遺傳后腫瘤細胞的表觀遺傳譜發(fā)生劇烈改變（圖1）。其中，H3K27me3的分布變化最為劇烈。H3K27me3是兼性異染色質(zhì)的標志，主要負責抑制基因轉(zhuǎn)錄。組蛋白遺傳失衡后，H3K27me3在基因啟動子處出現(xiàn)嚴重丟失，且其丟失造成大量基因的去抑制，包括上皮細胞增殖、分化以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等大量與腫瘤進展相關的基因，導致這些通路的異常激活（圖2）。

研究團隊將組蛋白遺傳受損的乳腺癌細胞原位植入小鼠乳腺，發(fā)現(xiàn)其生長顯著增快，侵襲性增強，小鼠肺轉(zhuǎn)移明顯增多（圖3）。進一步，單細胞測序揭示了組蛋白遺傳受損的細胞在植入體內(nèi)后出現(xiàn)了兩個新的亞群。這兩個亞群是導致腫瘤細胞的快速增殖和侵襲性增強的主要因素。譜系追蹤結果顯示，組蛋白遺傳受損后腫瘤細胞更易獲得適應性優(yōu)勢從而形成優(yōu)勢克隆。這些新出現(xiàn)的具有優(yōu)勢的克隆促進了腫瘤細胞的進化（圖4）。

該研究首次直接證明了破壞組蛋白遺傳可導致腫瘤細胞表型發(fā)生改變，更為腫瘤表觀遺傳的理解提供了新思路。組蛋白遺傳被破壞后，子代細胞不能完全繼承親代細胞的轉(zhuǎn)錄記憶模式，造成腫瘤細胞基因表達的多樣性，從而為腫瘤的進化提供驅(qū)動力。該機制為針對表觀遺傳的腫瘤治療提供了新的理論依據(jù)。

研究工作得到國家重點研發(fā)計劃“合成生物學”重點專項、國家自然科學基金重大項目、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項、廣東省自然科學杰出青年基金與深圳合成生物學創(chuàng)新研究院等的支持。

論文鏈接

圖1. 組蛋白遺傳受損導致腫瘤細胞的表觀遺傳譜劇烈改變

圖2. 破壞組蛋白遺傳重構H3K27me3分布，并導致腫瘤進展相關基因的去抑制

圖3. 組蛋白遺傳受損促進乳腺腫瘤生長和轉(zhuǎn)移

圖4. 組蛋白遺傳受損促進腫瘤進化

圖5. 組蛋白遺傳受損通過重構H3K27me3的分布促進腫瘤進化

來源： 深圳先進技術研究院