最新的研究表明，隨著男性年齡的增長(zhǎng)，一些細(xì)胞會(huì)失去Y染色體，而Y染色體對(duì)于使它們成為生物學(xué)上的男性至關(guān)重要。來自Cedars-Sinai癌癥研究人員的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，這種Y染色體的喪失（LOY）是衰老過程的常見結(jié)果，它會(huì)阻礙人體抗擊癌癥的能力，通過促進(jìn)T細(xì)胞衰竭并幫助癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。

這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然》雜志上，團(tuán)隊(duì)在文章中指出，Y染色體的丟失與更具侵襲性的膀胱癌有關(guān)，但同時(shí)也使得這種疾病更易受到免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫療法的攻擊和響應(yīng)。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，研究人員正在開發(fā)一種測(cè)試方法，用于檢測(cè)腫瘤中的LOY，以幫助臨床醫(yī)生為男性膀胱癌患者量身定制免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療方案。

Cedars-Sinai癌癥中心主任、研究的發(fā)起者丹·西奧多雷斯庫博士表示：“這項(xiàng)研究首次揭示了Y染色體喪失與免疫系統(tǒng)對(duì)癌癥的反應(yīng)之間的聯(lián)系，我們發(fā)現(xiàn)失去Y染色體使膀胱癌細(xì)胞能夠逃避免疫系統(tǒng)的攻擊并快速生長(zhǎng)?！痹撗芯康闹饕献骰锇榘ú┦亢笱芯繂T喬安娜·舍弗（Johanna Schafer）和醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家兼免疫學(xué)家Zihai Li，他們都來自俄亥俄州立大學(xué)綜合癌癥中心詹姆斯癌癥醫(yī)院和索洛夫研究所。

在人類中，每個(gè)細(xì)胞通常擁有一對(duì)性染色體。男性有一個(gè)X染色體和一個(gè)Y染色體，而女性有兩個(gè)X染色體。在男性中，Y染色體的丟失已經(jīng)在多種癌癥類型中觀察到，包括10%至40%的膀胱癌，盡管“其臨床和生物學(xué)意義尚不清楚”，研究團(tuán)隊(duì)寫道。Y染色體的丟失還與心臟病和阿爾茨海默病有關(guān)。研究人員繼續(xù)指出：“最近的研究利用測(cè)序技術(shù)和CRISPR介導(dǎo)的整個(gè)Y染色體敲除，開始揭示了Y染色體在各種生理環(huán)境中的功能。鑒于膀胱癌是男性第四常見的癌癥，LOY在高達(dá)40%的膀胱癌病例中出現(xiàn)，不論分級(jí)和分期如何，了解LOY如何導(dǎo)致男性膀胱癌預(yù)后不良是一項(xiàng)尚未滿足的醫(yī)學(xué)需求和重要的生物學(xué)問題。”

Y染色體包含了某些基因的藍(lán)圖。根據(jù)這些基因在正常膀胱上皮細(xì)胞中的表達(dá)方式，研究人員開發(fā)了一種評(píng)分系統(tǒng)，用于測(cè)量癌癥中Y染色體的喪失。然后，他們對(duì)兩組男性的數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性研究。一組患有肌層侵襲性膀胱癌（MIBC）的患者進(jìn)行了膀胱切除，但沒有接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。另一組參與了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并接受了免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。研究結(jié)果顯示，第一組中患有腫瘤LOY的患者預(yù)后較差，而后一組的總體生存率要好得多?！爸档米⒁獾氖?，四個(gè)Y染色體基因（KDM5D、UTY（又稱KDM6C）、TBL1Y和ZFY）的個(gè)體表達(dá)減少也與預(yù)后不良相關(guān)”，他們指出。

為了確定為什么低Y染色體的膀胱癌更具侵襲性，研究人員接下來比較了實(shí)驗(yàn)室小鼠中膀胱癌細(xì)胞的生長(zhǎng)速度?！啊覀?cè)u(píng)估了MB49的Y染色體基因表達(dá)，這是一個(gè)研究較為深入的小鼠膀胱癌細(xì)胞系，已經(jīng)顯示自然丟失Y染色體的特點(diǎn)”，他們寫道。

研究人員在沒有暴露于免疫細(xì)胞的情況下培養(yǎng)了癌細(xì)胞。團(tuán)隊(duì)還在缺少T細(xì)胞的小鼠模型中注射了這些細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，LOY細(xì)胞在這些情況下增長(zhǎng)得更快?！拔覀冞€發(fā)現(xiàn)，與野生型（具有Y染色體）MB49細(xì)胞相比，LOY-MB49細(xì)胞在喪失Y染色體后表達(dá)了多種抗原，這可能是其更高的生長(zhǎng)速度的原因之一”，他們補(bǔ)充道。

這項(xiàng)研究的結(jié)果有望為男性膀胱癌的診斷和治療提供新的途徑。通過檢測(cè)LOY的存在，醫(yī)生可以更好地評(píng)估患者的預(yù)后，并選擇合適的治療策略，例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑。然而，這項(xiàng)研究還處于早期階段，需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證和擴(kuò)展這些發(fā)現(xiàn)。研究人員計(jì)劃進(jìn)一步探索LOY與其他癌癥類型之間的聯(lián)系，以及LOY對(duì)免疫系統(tǒng)和癌癥治療的影響的詳細(xì)機(jī)制。

總的來說，這項(xiàng)研究為我們認(rèn)識(shí)到失去Y染色體（LOY）對(duì)癌癥免疫和治療的影響提供了新的見解。盡管仍需進(jìn)一步研究來驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，并深入探索LOY的作用機(jī)制，但這項(xiàng)研究為未來開發(fā)個(gè)性化的癌癥治療策略提供了重要的線索。

編輯：王洪

排版：李麗