最新的一項(xiàng)研究表明，高脂飲食可能與炎癥性腸病（IBD）的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并且通過對小鼠進(jìn)行研究，找到了一些可能導(dǎo)致人類IBD的候選基因。這項(xiàng)名為《BXD小鼠遺傳參考人群中胃腸道炎癥反應(yīng)的遺傳和膳食調(diào)節(jié)因子》的論文已在eLife雜志上發(fā)表。炎癥性腸道疾病，包括IBD，受到飲食、環(huán)境和遺傳因素的影響。盡管全球范圍內(nèi)IBD的發(fā)病率在逐漸增加，但我們對炎癥和IBD的遺傳與環(huán)境相互作用仍了解不完全。該研究中，研究人員對52只BXD小鼠品系進(jìn)行了腸道轉(zhuǎn)錄組分析，分別喂以普通飼料和高脂飲食，并發(fā)現(xiàn)一些BXD小鼠品系在高脂飲食下表現(xiàn)出類似IBD的轉(zhuǎn)錄組特征，這表明遺傳和飲食之間的相互作用可以顯著影響腸道炎癥。

該研究為利用系統(tǒng)遺傳學(xué)方法來解析腸道生理復(fù)雜機(jī)制提供了框架。作者們展示了如何利用遺傳多樣性但又具備良好特征的小鼠來研究腸道炎癥，并確定受環(huán)境（在這種情況下是高脂飲食）影響的基因，并找到小鼠和人類中的潛在治療靶點(diǎn)。這種分析有助于將遺傳變異和飲食與與腸道相關(guān)的疾病聯(lián)系起來。

已經(jīng)有研究證實(shí)高脂飲食可能增加患IBD的風(fēng)險(xiǎn)。然而，飲食的影響在個(gè)體之間存在差異，暗示了與遺傳因素的相互作用。已經(jīng)確定了200多個(gè)與IBD相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因，但目前仍沒有有效的治療方法。了解導(dǎo)致炎癥最終發(fā)展成為IBD的基因與環(huán)境之間的相互作用至關(guān)重要。

研究的主要作者、瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院生物工程研究所的博士研究助理Xiaoxu Li解釋道：“患者間IBD的臨床表現(xiàn)差異，以及飲食和生活方式的多樣性，使人類遺傳研究面臨挑戰(zhàn)。通過在實(shí)驗(yàn)室中研究具有遺傳多樣性的小鼠種群，我們可以模擬人類種群的差異，同時(shí)控制溫度和飲食等多個(gè)環(huán)境因素，來探索IBD的遺傳調(diào)節(jié)因子。”

Li和同事利用小鼠遺傳參考人群（GRP）來繪制高脂飲食引發(fā)的IBD中重要的遺傳因素。他們測量了52只小鼠結(jié)腸中的基因表達(dá)水平，分別喂以普通飼料和高脂飲食，并確定了一部分小鼠對高脂飲食誘發(fā)的腸道炎癥更為敏感。

此外，他們發(fā)現(xiàn)，更容易患IBD的小鼠中，一種促炎細(xì)胞因子（白細(xì)胞介素15）的水平升高，而抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素10的水平降低。這表明與IBD相關(guān)的基因表達(dá)水平的改變反映了小鼠的整體炎癥狀態(tài)。

在根據(jù)易患IBD的不同小鼠品系進(jìn)行分類后，研究團(tuán)隊(duì)通過基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析進(jìn)一步探究這一問題。這發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)與已知人類IBD基因特征相關(guān)的基因模塊（聚類）。接下來，他們研究了這些基因的功能和受控方式。這兩個(gè)與IBD相關(guān)的模塊主要由與免疫反應(yīng)有關(guān)的基因組成，包括已知與克羅恩病有關(guān)的基因，研究團(tuán)隊(duì)還確定了這些基因表達(dá)的可能調(diào)控因子。然而，導(dǎo)致小鼠易感性差異的遺傳因素仍然不清楚。

為了找到在高脂飲食后影響腸道炎癥的候選基因，他們進(jìn)行了QTL分析，以確定與環(huán)境相互作用影響可觀測特征數(shù)據(jù)的基因區(qū)域（QTL）。這揭示了一個(gè)與小鼠慢性腸道炎癥相關(guān)的QTL。

為了確定這個(gè)QTL下的基因是否在人類IBD中發(fā)揮作用，研究團(tuán)隊(duì)將其發(fā)現(xiàn)與英國生物庫的全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了交叉驗(yàn)證。他們發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)可能的候選基因，名為EPHA6和MUC4。此外，他們還使用公開可得的IBD、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的遺傳變異數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)MUC4基因在結(jié)腸的部分區(qū)域的表達(dá)增加可能會增加人類患IBD的風(fēng)險(xiǎn)。

研究的資深作者、洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院生物工程研究所的Johan Auwerx教授表示：“我們的研究結(jié)果指出了兩個(gè)可能在腸道慢性炎癥中發(fā)揮重要作用的基因候選者，這可能導(dǎo)致炎癥性疾病。我們的系統(tǒng)遺傳學(xué)方法使用了遺傳背景已知且環(huán)境可控的GRP小鼠，使我們能夠在復(fù)雜疾病中優(yōu)先考慮候選基因，結(jié)合英國生物庫的全基因組關(guān)聯(lián)研究，這些結(jié)果可以推廣到人類患者，具有臨床價(jià)值。”

這項(xiàng)研究為我們了解與高脂飲食相關(guān)的遺傳變異與飲食相關(guān)的腸道疾病之間的關(guān)系提供了重要的信息。它揭示了遺傳和環(huán)境之間相互作用的復(fù)雜機(jī)制，為進(jìn)一步研究IBD的治療方法和預(yù)防措施提供了指導(dǎo)。

編輯：王洪

排版：李麗