一項(xiàng)來(lái)自日本多個(gè)研究機(jī)構(gòu)的最新研究為我們提供了關(guān)于幽門(mén)螺桿菌CagA致胃癌發(fā)展機(jī)制的新見(jiàn)解，即通過(guò)干擾Wnt/PCP信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)胃癌發(fā)展。這項(xiàng)臨床前體外和體內(nèi)研究在多個(gè)模型中進(jìn)行，為預(yù)防幽門(mén)螺桿菌CagA引起的胃癌發(fā)展提供了一個(gè)潛在的靶點(diǎn)。

科學(xué)報(bào)告上發(fā)表的這項(xiàng)研究題為《幽門(mén)螺桿菌CagA致癌蛋白破壞Wnt/PCP信號(hào)通路，促進(jìn)幽門(mén)腺基底細(xì)胞增殖過(guò)度》的研究由筑波大學(xué)生化與系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)系助理教授高橋兼光等人撰寫(xiě)。他們指出：“CagA可能通過(guò)顛覆抑制幽門(mén)腺干細(xì)胞增殖和促進(jìn)腸內(nèi)分泌分化的Wnt/PCP依賴(lài)機(jī)制，從而促進(jìn)胃癌的發(fā)展?！?/p>

研究人員指出，幽門(mén)螺桿菌感染常常與腹痛、腹脹和胃酸過(guò)多有關(guān)。而幽門(mén)螺桿菌CagA陽(yáng)性感染也是導(dǎo)致胃癌的最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素。幽門(mén)螺桿菌通過(guò)CagA致癌蛋白將其傳遞給宿主細(xì)胞后，已被證明與多個(gè)宿主蛋白相互作用并促進(jìn)胃癌發(fā)生?！癈agA進(jìn)入胃上皮細(xì)胞后作為致病性支架，與多個(gè)宿主蛋白相互作用并功能性地?cái)_亂多個(gè)宿主蛋白，從而促進(jìn)胃癌的發(fā)生?！毖芯咳藛T寫(xiě)道?！癈agA在轉(zhuǎn)基因小鼠中的全身表達(dá)會(huì)引發(fā)胃腸道和血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，驗(yàn)證了細(xì)菌CagA蛋白在哺乳動(dòng)物中的致癌潛力?！比欢M管觀察到這些現(xiàn)象，CagA的生化活性機(jī)制尚未完全確定。

高橋兼光補(bǔ)充道：“CagA與胃上皮細(xì)胞內(nèi)的多個(gè)宿主蛋白相互作用，從而誘導(dǎo)與致癌相關(guān)的信號(hào)通路，并促進(jìn)胃癌的發(fā)生。我們想知道這個(gè)過(guò)程中涉及哪些信號(hào)通路?！?/p>

為了研究宿主細(xì)胞和信號(hào)通路中表達(dá)致癌蛋白CagA的效應(yīng)，研究團(tuán)隊(duì)在三個(gè)不同模型中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)：非洲爪蛙（Xenopus laevis）胚胎、成年小鼠胃和培養(yǎng)的人胃上皮細(xì)胞。結(jié)果顯示，在Xenopus laevis胚胎中表達(dá)CagA致癌蛋白導(dǎo)致了合并伸展運(yùn)動(dòng)的障礙，這是在胚胎發(fā)育過(guò)程中觀察到的一種參與形態(tài)建立或器官組織伸長(zhǎng)的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。這種障礙進(jìn)一步干擾了后續(xù)的重要胚胎發(fā)育過(guò)程，包括體軸形成。“CagA在Xenopus laevis胚胎中的異位表達(dá)會(huì)損害胃化、神經(jīng)管形成和軸向伸長(zhǎng)等過(guò)程，這些過(guò)程是由依賴(lài)Wnt/PCP信號(hào)通路的合并伸展運(yùn)動(dòng)驅(qū)動(dòng)的?！彼麄儗?xiě)道。

對(duì)于小鼠的研究，研究團(tuán)隊(duì)產(chǎn)生了特異地在胃上皮細(xì)胞中表達(dá)CagA致癌蛋白的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，并通過(guò)對(duì)它們進(jìn)行他莫昔芬處理來(lái)觀察結(jié)果。研究人員觀察到，CagA在這些小鼠的胃中的表達(dá)導(dǎo)致幽門(mén)腺（促進(jìn)消化/胃功能的分泌腺體）深度增加，并觸發(fā)了異常的細(xì)胞增殖，這是各種癌癥中引人注目的現(xiàn)象。這導(dǎo)致Van Gogh-like蛋白VANGL1和VANGL2從細(xì)胞質(zhì)膜轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中（Van Gogh-like蛋白家族在各種生物過(guò)程中發(fā)揮重要作用）。研究團(tuán)隊(duì)指出：“特異地在胃上皮細(xì)胞中表達(dá)CagA的小鼠具有更長(zhǎng)的幽門(mén)腺和VANGL1/2的錯(cuò)位定位，這些是Wnt/PCP信號(hào)通路的關(guān)鍵組分。”CagA的表達(dá)還導(dǎo)致較少的分化腸內(nèi)分泌細(xì)胞，這些細(xì)胞是胃腸道中專(zhuān)門(mén)參與消化的細(xì)胞。

隨后，研究人員在培養(yǎng)的人胃上皮細(xì)胞中單獨(dú)表達(dá)CagA致癌蛋白。這些實(shí)驗(yàn)證明，CagA致癌蛋白的一個(gè)小區(qū)域與VANGL1/2蛋白的氨基酸殘基相互作用，從而導(dǎo)致其錯(cuò)位，這是在小鼠模型中觀察到的現(xiàn)象，并導(dǎo)致Wnt/PCP信號(hào)通路的紊亂，這是一個(gè)影響有機(jī)體發(fā)育的重要生物“中繼”。研究人員指出：“在培養(yǎng)的人胃上皮細(xì)胞中，CagA的N端與VANGL1/2的C端胞漿尾部相互作用，通過(guò)將VANGL1/2從細(xì)胞質(zhì)膜定位到細(xì)胞質(zhì)中，從而干擾Wnt/PCP信號(hào)通路?！?/p>

對(duì)應(yīng)作者、微生物化學(xué)研究基金會(huì)微生物化學(xué)研究所實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人畠山正則博士表示：“H. pylori CagA-VANGL相互作用干擾Wnt/PCP信號(hào)通路，導(dǎo)致幽門(mén)腺增生變化，伴隨著胃腺細(xì)胞分化受抑。這與CagA的其他致癌作用共同促進(jìn)了胃癌的發(fā)展?！?/p>

△通過(guò)致癌蛋白CagA對(duì)Wnt/PCP信號(hào)通路的干擾似乎促進(jìn)了胃癌發(fā)生。【高橋兼光，順天堂大學(xué)醫(yī)學(xué)研究科】

研究人員得出結(jié)論，他們的綜合結(jié)果使他們闡明了H. pylori引起胃癌的分子機(jī)制，揭示了Wnt/PCP信號(hào)通路在癌變中的作用，并將其作為針對(duì)H. pylori CagA陽(yáng)性感染的臨床干預(yù)潛在靶點(diǎn)?！氨狙芯繌?qiáng)調(diào)了H. pylori CagA-VANGL相互作用通過(guò)干擾Wnt/PCP信號(hào)通路，在幽門(mén)腺中引起增生變化，抑制細(xì)胞分化，這可能與CagA的其他致癌作用共同促進(jìn)胃癌的發(fā)展。由此產(chǎn)生的想法是，非經(jīng)典的Wnt/PCP信號(hào)通路是預(yù)防H. pylori CagA引起胃癌發(fā)展的潛在靶點(diǎn)。”研究人員在他們的論文中總結(jié)道。

這項(xiàng)研究為我們對(duì)幽門(mén)螺桿菌CagA引起胃癌的理解提供了新的突破，并提出了Wnt/PCP信號(hào)通路作為臨床干預(yù)H. pylori CagA陽(yáng)性感染的潛在靶點(diǎn)。這一發(fā)現(xiàn)為未來(lái)預(yù)防和治療胃癌提供了新的方向和希望。

編輯：王洪

排版：李麗